Un consorci liderat per l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha desenvolupat un nou enfocament basat en la fotofarmacologia, que permet controlar l’activitat dels fàrmacs amb llum. Els compostos, anomenats prosthe6, imiten la funció de les cèl·lules fotoreceptores, que es degeneren en malalties que causen ceguesa com la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) i la retinitis pigmentària (RP). Aquestes molècules mostren resultats prometedors com a candidats a nous fàrmacs per restaurar la visió en pacients amb malalties degeneratives de la retina, sense necessitat de manipulació genètica ni dispositius implantats.
Les malalties que causen ceguesa a causa de la degeneració dels fotoreceptors, com la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) i la retinitis pigmentària (RP), afecten 200 milions de persones a tot el món i representen les principals causes de discapacitat visual i ceguesa. Més enllà de l’impacte personal en la qualitat de vida i la independència, la pèrdua de visió suposa una càrrega econòmica global estimada en més de 400.000 milions de dòlars anuals en costos sanitaris i pèrdua de productivitat
Aquestes molècules no curen la ceguesa. Tanmateix, són sorprenentment eficaces a l’hora de restaurar la visió, i ho fan mitjançant un enfocament molt senzill i potencialment fàcil d’usar per als pacients
Pau Gorostiza
En moltes d’aquestes condicions, les cèl·lules fotoreceptores —els detectors de llum de la retina— es degeneren progressivament i moren. Tot i que la resta del circuit neuronal de la retina roman en gran manera intacte i funcional, ja no rep els senyals de llum necessaris per dirigir el processament visual cap al cervell. Aquest fet representa una finestra d’oportunitat que ha impulsat noves vies de recerca per desenvolupar tractaments capaços de restaurar la sensibilitat a la llum a l’ull. Les estratègies actuals inclouen la teràpia gènica —efectiva només per a un subconjunt molt petit de pacients amb mutacions específiques— i les pròtesis electròniques de retina, que són invasives, costoses i requereixen una formació extensa per al seu ús efectiu. Més recentment, l’optogenètica i els fàrmacs sensibles a la llum han entrat en assajos clínics. Malgrat els resultats de seguretat alentidors en el cas dels fàrmacs sensibles a la llum, aconseguir una visió d’alta qualitat en nivells d’il·luminació ambiental continua sent un gran desafiament.
Ara, un consorci liderat per l‘Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha fet un gran pas endavant en la recerca de tractaments per restaurar la visió en humans. Publicada al Journal of the American Chemical Society (JACS), la investigació presenta una nova classe de fàrmacs fotosensibles capaços de restaurar funcions visuals clau en models animals de ceguesa. Els compostos poden assumir el paper funcional dels fotoreceptors injectant-los a l’ull com es fa amb altres fàrmacs oftàlmics, o fins i tot administrant-los en forma de col·liris. En qualsevol cas, no requereixen manipulació genètica ni dispositius implantats. A més, els compostos presenten perfils de seguretat prometedors que els posicionen com a possibles candidats a fàrmacs per a futures teràpies de restauració de la visió.
El nostre objectiu era restaurar la visió mitjançant un mecanisme molecular el més semblant possible al funcionament d’una retina sana.
Rosalba Sortino
“Aquestes molècules no curen la ceguesa, ja que no aborden la causa de la degeneració dels fotoreceptors. Tanmateix, són sorprenentment eficaces a l’hora de restaurar la visió, i ho fan mitjançant un enfocament molt senzill i potencialment fàcil d’usar per als pacients”, explica Pau Gorostiza, professor de recerca ICREA a l’IBEC, líder del grup de Nanosondes i Nanoconmutadors, membre del CIBER-BBN i co-líder de l’estudi.
“El nostre objectiu era restaurar la visió mitjançant un mecanisme molecular el més semblant possible al funcionament d’una retina sana“, afirma Rosalba Sortino, ex-doctoranda de la Universitat de Barcelona i actualment investigadora postdoctoral en el grup de Pau Gorostiza a l’IBEC i co-primera autora de l’estudi. “En lloc de sortejar el processament visual de la retina, volíem reactivar-lo just en el mateix punt del circuit retinal on normalment actuen els fotoreceptors perduts”.
El treball es va dur a terme en col·laboració amb l’equip liderat per Pedro de la Villa a la Universitat d’Alcalá (UAH), així com amb personal investigador de l‘Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), la Universitat de Barcelona (UB), l‘Institut Ramón y Cajal de Recerca en Salut (IRYCIS), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i la Fundació Eduard Soler.
Restauració de la funció visual en models animals
L’enfocament es basa en la fotofarmacologia, una tècnica que permet controlar de forma reversible l’activitat dels fàrmacs mitjançant la llum. Aquest innovador mètode consisteix a modificar l’estructura química dels compostos incorporant un interruptor molecular activat per la llum, la qual cosa permet regular la seva acció farmacològica. Amb aquest objectiu, l’equip d’investigació va desenvolupar una família de compostos anomenats prosthe6 que es dirigeixen a les neurones bipolars ON i van restaurar amb èxit els moviments oculars sacàdics (reflex optocinètic) en larves cegues de peix zebra, un model animal àmpliament utilitzat per estudiar l’agudesa visual. Però el més cridaner és que els investigadors van demostrar la recuperació del comportament innat d’evitació de la llum en models murins de degeneració macular associada a l’edat i de retinitis pigmentària.
Els ratolins sans prefereixen, de manera natural, romandre en ambients foscos i instintivament eviten les zones amb molta llum, un comportament que depèn completament d’un sistema visual funcional. Els ratolins cecs, en canvi, perden aquesta preferència i es mouen indistintament entre espais de llum i foscor, ja que no poden percebre la llum. Després del tractament amb prosthe6, els ratolins cecs van mostrar novament una preferència clara i espontània per les zones fosques, cosa que indica que podien percebre la llum i usar aquesta informació per guiar el seu comportament. Aquesta recuperació es va produir sense cap entrenament i sota nivells de llum comparables als que es troben en interiors o en un dia ennuvolat, demostrant que el tractament restaura la percepció funcional de la llum capaç d’impulsar un comportament natural i guiat visualment.
Dos compostos, prosthe6-12 i la prosthe6-15, van mostrar resultats especialment prometedors. Els comportaments restaurats es van observar no només després de la injecció intraocular, sinó també després de l’administració tòpica en forma de col·liris.
Actuar en el lloc adequat de la retina
Els compostos prosthe6 funcionen actuant sobre un tipus específic de cèl·lules de la retina anomenades cèl·lules bipolars ON, que normalment reben senyals dels fotoreceptors, les cèl·lules de l’ull encarregades de detectar la llum.
“En la visió sana, les cèl·lules bipolars ON exerceixen un paper clau en la transmissió d’informació sobre la presència de llum a la resta del circuit visual. En les malalties oculars degeneratives, tot i que es perden els fotoreceptors, gran part d’aquest circuit subjacent roman intacte, però inactiu. Això crea una gran oportunitat terapèutica”, explica Pedro de la Villa, co-líder de l’estudi.
En les malalties oculars degeneratives, tot i que es perden els fotoreceptors, gran part d’aquest circuit subjacent roman intacte, però inactiu. Això crea una gran oportunitat terapèutica.
Pedro de la Villa
En actuar sobre una proteïna (mGlu6) present en aquesta part preservada de la retina, els compostos prosthe6 poden assumir la funció dels fotoreceptors que s’han perdut. Quan la llum entra a l’ull, aquestes molècules responen canviant de forma, cosa que desencadena senyals a la retina d’una manera molt similar al de la visió natural. D’aquesta manera, els fàrmacs actuen com a veritables «pròtesis moleculars», ajudant l’ull a tornar a processar la llum sense necessitat d’implants ni modificacions genètiques.
És important destacar que aquests compostos estan dissenyats per funcionar sota condicions normals d’il·luminació i no requereixen dispositius que millorin la llum com passa en el cas de l’optogenètica. Són molècules petites i solubles en aigua que responen a la llum visible o blanca ordinària, com la il·luminació interior o la llum diürna, sense necessitat de fonts de llum intenses o especialitzades.
De la química fonamental a la ciència translacional
El moment en què es publica aquest estudi també és rellevant, ja que arriba poc després de la publicació del primer assaig clínic en humans d’un fotofàrmac per a la restauració de la visió (dirigit a una proteïna diferent), cosa que posa de manifest que aquesta estratègia terapèutica emergent comença a obrir-se camí cap a la seva aplicació en pacients.
La tecnologia prosthe6 està protegida per una patent i els investigadors estan avaluant ara la seva seguretat i formulació per prolongar la durada de la rehabilitació visual. L’equip també està treballant amb Eyelumina, una empresa derivada en procés de constitució, per assegurar inversions que donin suport al desenvolupament translacional i futurs assajos clínics.
«Convertir això en una teràpia és un procés llarg i complex», afirma Gorostiza. «Però els resultats mostren que hi ha una possibilitat realista de restaurar una visió d’alta qualitat mitjançant fàrmacs, de forma no invasiva, reversible i amb un mecanisme independent de la malaltia retinal o de la mutació genètica concreta, cosa que permetria arribar a la majoria dels pacients».
En cas de tenir èxit en humans, aquest enfocament basat en fàrmacs oferiria una alternativa àmpliament accessible i assequible a les tecnologies existents de restauració de la visió, especialment rellevant per a pacients amb degeneració avançada de la retina per als quals actualment no existeixen tractaments efectius.
Article de referència
Rosalba Sortino, Aleix González-Díez, Santiago Milla-Navarro, Joaquín Martínez-Tambella, Víctor Paleo-García, Eric Calatayud, Paula de Saralegui, Ekin Opar, Àlvar Claparols, Josecarlo A. Quintanilla, Xavier Martínez-Soler, Fabio Riefolo, Carlo Matera, Jordi Hernando, Alexandre M. J. Gomila, Gerard Pérez-Batlle, Carles Pereira, Núria Camarero, Carme Serra, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Xavier Rovira, Pedro de la Villa, Pau Gorostiza. Restoration of saccadic eye movements and visually guided behavior in ambient white light with photoswitchable small molecules. Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: https://www.doi.org/10.1021/jacs.5c18611
Aquesta investigació ha rebut finançament de la fundació de pacients Fundaluce (2016), de CaixaHealth (Drug4sight, 100010434), el Govern de Catalunya (programes Innovadors, Producte i Peris) i de CIBER-BBN (programa de valoració).
La recerca, a més, forma part de la tesi doctoral de Rosalba Sortino, qui va rebre un Premi Extraordinari de Doctorat del Curs 2023-24 de la UB per la tesi defensada a la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació.
