Des de les cordes vocals que produeixen la nostra veu fins als batecs del cor, les cèl·lules del nostre cos estan sotmeses a forces mecàniques que canvien constantment la seva resposta a aquests estímuls, regulant processos essencials, tant en individus sans, com en condicions de malaltia com el càncer. Malgrat la seva importància, continuem desconeixent malauradament en gran mesura com les cèl·lules perceben i responen a aquestes forces.
Ara, un equip internacional coliderat pels investigadors Pere Roca-Cusachs, de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), i Isaac Almendros, investigador del CIBER de Malalties Respiratòries (CIBERES) i de l’IDIBAPS, tots dos professors de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona, ha demostrat que el que determina la sensibilitat mecànica a les cèl·lules és el ritme d’aplicació de la força, és a dir, com de ràpid s’aplica aquesta força. El treball s’ha publicat a la prestigiosa revista Nature Communications i demostra, per primer cop in vivo, les prediccions del model conegut com a “molecular clutch” o “embragatge molecular”.
Aquests resultats, ajudaran a entendre millor, per exemple, com prolifera un tumor cancerigen o a comprendre com responen el cor, les cordes vocals o el sistema respiratori a la constant variació de forces a què s’exposen contínuament.
Imatge 1: Isaac Almendros i Pere Roca-Cusachs (d’esquerra a dreta) líders de la investigació.
Un constant “estira-i-arronsa” cel·lular
Els investigadors, gràcies a la utilització de tècniques capdavanteres com ara la microscòpia de força atòmica (AFM) o les anomenades “pinces òptiques”, han observat que hi ha dues respostes a la força aplicada sobre una cèl·lula.
Per una banda, el citoesquelet, el dens entramat de fibres (principalment actina), que té, entre d’altres, la funció de mantenir la forma i l’estructura de la cèl·lula, es reforça quan és sotmès a una força a un ritme moderat. En aquest context, la cèl·lula és capaç de sentir i de respondre a la força mecànica, i el reforç del citoesquelet du a un enduriment de la cèl·lula i a la localització de la proteïna YAP en el nucli. Quan això succeeix, la proteïna YAP controla i activa gens relacionats amb el desenvolupament del càncer.
D’altra banda, si el ritme d’aplicació de força continua augmentant per damunt d’un determinat valor, es produeix un efecte contrari i la cèl·lula deixa de percebre les forces mecàniques. És a dir, en lloc que el citoesquelet i la cèl·lula continuïn augmentant la rigidesa, hi ha una ruptura parcial del citoesquelet que du a un reblaniment de la cèl·lula.
Com qui estira i arronsa un xiclet, hem sotmès les cèl·lules a diferents forces de manera controlada i precisa, i hem vist que el ritme amb què s’aplica la força és crucial per determinar la resposta cel·lular.
Ion Andreu (IBEC), coautor principal de l’estudi
Un model corroborat amb experiments in vivo
Per entendre com es relacionen els efectes d’esforç i reblaniment del citoesquelet, els investigadors van desenvolupar un model computacional que considera l’efecte de l’aplicació progressiva de força sobre el citoesquelet i els “enganxalls” (proteïnes que participen en la unió de la cèl·lula al substrat, com la talina i la integrina). Aquests “enganxalls” són, d’alguna manera, anàlegs a l’efecte que té un embragatge de cotxe en ajustar la connexió mecànica entre el motor i les rodes, i per això el model s’anomena “embragatge molecular”.
Posteriorment, els científics van realitzar experiments amb rates de laboratori per comprovar que els resultats observats en cèl·lules individuals també es produeixen a nivell d’òrgans sencers in vivo. Per fer-ho, els investigadors es van fixar en els pulmons, que de forma natural experimenten estiraments mecànics cíclics durant la respiració. Concretament, es van ventilar els dos pulmons a ritmes diferents, de manera que un pulmó s’emplenava i buidava més ràpid (hiperventilació) i l’altre més a poc a poc, encara que mantenint una taxa total de ventilació normal.
Després d’analitzar i comparar les cèl·lules de tots dos pulmons, van observar que la proteïna YAP augmentava la seva localització nuclear només a les cèl·lules del pulmó sotmès a una hiperventilació. Aquest augment de YAP en mostres vives, causat per l’“estira-i-arronsa cel·lular”, era anàleg al que es troba a tumors cancerígens en proliferació.
Imatge 2.Pulmó de rata que respon a la ventilació amb tinció de proteïnes YAP.
Els nostres resultats demostren, pel que fa a l’òrgan, el paper del ritme d’aplicació de la força en la transducció del senyal mecànic induït per ventilació en els pulmons.
Bryan Falcones (IBEC-UB), coautor principal de l’estudi
El treball descriu un mecanisme pel qual les cèl·lules responen no només a forces directes, sinó també a altres estímuls mecànics passius, com ara la rigidesa del substrat en què es troben. Els resultats obren la porta a entendre com fenòmens a priori oposats, com ara el reforç i el reblaniment del citoesquelet, poden combinar-se per controlar la mecànica de la cèl·lula, i respondre específicament, a diferents situacions.
Article de referència:
Ion Andreu, Bryan Falcones, Sebastian Hurst, Nimesh Chahare, Xarxa Quiroga, Anabel-Lise Le Roux, Zanetta Kechagia, Amy E. M. Beedle, Alberto Elósegui-Artola, Xavier Trepat, Ramon Farré, Timo Betz, Isaac Almendros & Pere Roca-Cusachs. The force loading rate drives cell mechanosensing through both reinforcement and cytoskeletal softening. Nature Communications, 2021.
