Esquerra: Maria Demestre, experta en connexions neuromusculars i malalties associades. Dreta: imatges del seu últim article, liderat per la Universitat d´Ulm, Alemània, i publicat a la revista Sci. Transl. Med.
La Maria, llicenciada en Biologia per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), va obtenir el seu doctorat en Neurofisiologia al King’s College de Londres. Des de llavors, ha desenvolupat un interès en els trastorns del desenvolupament neurològic i neurodegeneratiu, com els trastorns de l’espectre autista (TEA) i l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), i en la recerca de noves eines per al modelatge de malalties i estratègies per a les proves de compostos.
L’experiència de Maria Demestre en aquests camps la converteix en una valuosa incorporació al grup Smart Nano-Bio-Devices de l’IBEC, que desenvolupa sistemes, nanobots i biosensors per a tractar, diagnosticar i controlar una varietat de malalties.
Estic encantada d’unir-me a l’IBEC i tenir l’oportunitat de contribuir amb la meva experiència per donar a la bioenginyeria un enfocament biomèdic.
Maria Demestre
Proteïna Shank3 i trastorn de l’espectre autista (TEA)
Un tipus de TEA en el qual s’observa comunament hipotonia en els infants és la síndrome de Phelan-McDermid (PMDS), que és el resultat de delecions heterozigòtiques del braç llarg del cromosoma 22 (22q13.3) incloent Shank3 o per una mutació en el gen Shank3. La deficiència resultant en Shank3, una proteïna que és important en el sistema nerviós central (SNC), condueix als dèficits socials observats en PMDS. En un nou article publicat a la prestigiosa revista Science Translational Medicine, es descriu com la deficiència de la proteïna Shank3 afecta el desenvolupament dels teixits musculars, el que pot conduir a un baix to muscular en nadons i nens amb PMDS, que poden persistir fins a l’edat adulta. Els investigadors han demostrat que Shank3 també juga un paper clau en el desenvolupament muscular inicial i en la maduració, suggerint que això podria actuar com un objectiu terapèutic potencial. L’estudi, realitzat per l’Institut d‘Anatomia i Biologia Cel·lular de la Universitat d’Ulm, va ser codirigit per Maria Demestre, Anne-Kathrin Lutz i Tobias Böckers.
Fins ara, els processos biològics darrere de la hipotonia associada a l’autisme no s’entenien bé. Aquest treball actual descriu per primera vegada l’efecte de la deficiència de Shank3 en el desenvolupament de la unitat motora. L’estudi va trobar que els nostres cossos requereixen la proteïna Shank3 no només per dur a terme processos en el SNC, sinó també per ajudar a fer que els nostres músculs creixin i madurin. De fet, la manca de Shank3 interromp tots els elements de sistema motor voluntari, incloses les neurones motores, les unions neuromusculars i els músculs estriats. Amb aquest descobriment, els investigadors han descobert el que pot causar un baix to muscular en pacients amb PMDS.
Més específicament, la deficiència de Shank3 va causar diversos defectes importants en la unitat motora, com l’escurçament dels discos Z (una unitat bàsica de teixit muscular) i la reducció de l’agrupació del receptor d’acetilcolina (que està involucrat en la contracció muscular) en les cèl·lules mare derivades del pacient. Els investigadors van confirmar que això estava relacionat amb el baix to muscular observat en pacients en analitzar ratolins amb alteracions en el gen Shank3 i biòpsies musculars de pacients amb PMDS de diferents edats. En aquestes últimes, es va observar un Shank3 reduït en un lactant amb PMDS en comparació amb els controls, però no en pacients adults, possiblement a causa de processos compensatoris naturals.
Un nou objectiu terapèutic
Aquests defectes de la unitat motora podrien retroalimentar el SNC i influir en el desenvolupament social del pacient. A més d’això, estudis previs han demostrat que els dèficits motors poden afectar el desenvolupament de la interacció social en nens amb TEA. Per tant, els autors suggereixen que les estratègies terapèutiques dirigides a la hipotonia podrien ser molt prometedores en el tractament de nadons i nens amb PMDS. Els investigadors van descobrir que l’administració de liti o Tirasemtiv, un medicament que activa els músculs esquelètics, va millorar el to muscular en ratolins amb deficiència de Shank3. Més investigació clínica serà necessària per a explorar aquesta possible via terapèutica i els seus efectes sobre el desenvolupament fisiològic, cognitiu i social de les persones amb PMDS.
Aquesta investigació ofereix una possible explicació biològica per a la hipotonia observada en nadons amb síndrome de Phelan-McDermid, és a dir, que la deficiència de proteïna Shank3 interromp la maduració de la unitat motora.
María Demestre
Article de referència:
A.-K. Lutz, S. Pfaender, B. Incearap, V. Ioannidis, I. Ottonelli, K. J. Föhr, J. Cammerer, M. Zoller, J. Higelin, F. Giona, M. Stetter, N. Stoecker, N. O. Alami, M. Schön, M. Orth, S. Liebau, G. Barbi, A. M. Grabrucker, R. Delorme, M. Fauler, B. Mayer, S. Jesse, F. Roselli, A. C. Ludolph, T. Bourgeron, C. Verpelli, M. Demestre, T. M. Boeckers, Autism-associated SHANK3 mutations impair maturation of neuromuscular junctions and striated muscles. Sci. Transl. Med. 12, eaaz3267 (2020).
Explicació de les figures: Es van analitzar biòpsies de múscul esquelètic de pacients amb PMDS a diferents edats i controls de la mateixa edat. (B) El múscul esquelètic humà sagital d’un donant sa es va marcar amb Shank3 (verd) / alfa-actinina (vermell) demostrant una forta localització de Shank3 al sarcòmer muscular. (Imatge extreta de Lutz et al., Science Translational medicine 2020).
