DONATE

Protein phase transitions in health and disease

About

Our lab aims at understanding how protein sequences can become toxic upon mutation.

We are particularly interested in amino acid sequences that can adopt different conformations and undergo a process of self-assembly which results in distinct physical states.

The concept of protein aggregation has mainly been associated to the formation of insoluble amyloid fibrils, best known for their implication in the pathogenesis of a number of neurodegenerative conditions, such as Parkinson’s disease or Amyotrophic Lateral Sclerosis. However, examples of functional amyloid are also widespread, especially across bacteria and fungi. Recently, it has become clear that proteins can assemble also into a more dynamic and reversible state through a process of liquid de-mixing.

Liquid condensates are frequently formed by proteins containing intrinsically disordered regions.The self-assembly of these protein regions results in a distinct liquid phase and it’s key to the formation of many membrane-less organelles, hence contributing to the organisation of the intracellular space. However, also for proteins undergoing liquid de-mixing, the balance between function and dysfunction is far from clear. It is also unknown if, in vivo, liquid de-mixed states are precursors of insoluble amyloid-like states, and to which extent proteins are structured once in the liquid state.

How we do it

In order to understand how mutations affect these delicate equilibria and to elucidate when and why a sequence becomes toxic for the cell, our lab integrates experimental and computational approaches in different model systems. Recently, we developed a Deep Mutational Scanning (DMS) strategy that allows to quantify the toxicity of thousands of mutations in a disordered protein sequence . The idea behind this type of approach is that by portraying the full landscape of the effects of mutations in a specific protein domain we can reach a more systematic and comprehensive understanding of the determinants of toxicity. Besides developing high-throughput methods to measure the toxicity of thousands of mutations in parallel, we are also interested in developing similar strategies to measure in vivo the effect of mutations on the physical state the proteins acquire upon mutation (diffuse, liquid de-mixed, insoluble) and on their ability to nucleate amyloid fibrils. Overall, we aim at generating exhaustive datasets that will give insights into the specific conformations and mechanisms leading to toxicity.

We focus on classical amyloids, such as the amyloid-beta peptide, the main component of the plaques found in Alzheimer’s disease patients, but also on functional yeast prions and on a less characterised part of the human proteome: prion-like domains. Just like most disordered protein regions, prion-like domains are particularly difficult to study in vitro. In this perspective, in vivo approaches such as the ones we develop, can provide a unique opportunity to investigate these sequences in a systematic way.

Map of the effect of mutations on toxicity of the TDP-43 Prion-like Domain.
Average effect of mutations on nucleation, visualised on the cross-section of an amyloid-beta fibril (PDB:5KK3)

Staff

Benedetta Bolognesi
Junior Group Leader
+34 934 035094 (Lab)
bbolognesiibecbarcelona.eu

Projects

INTERNATIONAL GRANTSFINANCERPI
MUTANOMICS · Determining in vivo protein structures and understanding genetic interactions using deep mutagenesis (2021-2025)European Commission / Proyectos I+DBenedetta Bolognesi

NATIONAL GRANTSFINANCERPI
Poly-STOP · Developing modulators of protein aggregation in polyglutamine diseases by deep mutational scanning (2021-2022)BIST · Barcelona Institute of Science and TechnologyBenedetta Bolognesi
DeepAmyloids · Massively parallel mutagenesis to understand, predict and prevent amyloid nucleation in neurodegenerative diseases (2021-2024)Obra Social La CaixaBenedetta Bolognesi

FINISHED PROJECTSFINANCERPI
PRIOMUT · Escaneado exhaustivo de mutaciones en un dominio priónico para entender la toxicidad inducida por proteínas (2019-2021)MICIU / Retos investigación: Proyectos I+DBenedetta Bolognesi

Publications

Equipment

  • Thermo MaxQ 8000

Collaborations

  • Ben Lehner
    CRG, Barcelona
  • Sofia Giorgetti
    University of Pavia, Italy
  • Xavier Salvatella
    IRB Barcelona
  • Priyanka Narayan
    NIDDK-NIH, Washington D.C
  • Broder Schmidt
    University of Stanford

News

Quan es considera extint un ésser viu? Aquesta és una de les qüestions fonamentals de l’obra d’art presentada a l’Ars Electronica 2022 per Antoni Muntadas, artista català establert als EUA … Read more

Ciència i Art: l’IBEC col·labora en una obra d’Antoni Muntadas a l’Ars Electronica 2022

Quan es considera extint un ésser viu? Aquesta és una de les qüestions fonamentals de l’obra d’art presentada a l’Ars Electronica 2022 per Antoni Muntadas, artista català establert als EUA … Read more

La Fundació “la Caixa” finançarà un ampli i innovador projecte de recerca codirigit per Benedetta Bolognesi, Júnior Group Leader a l’IBEC, i pel professor de recerca ICREA Ben Lehner del CRG, l’objectiu del qual és conèixer millor les causes genètiques que condueixen a malalties neurodegeneratives. Els investigadors combinaran tècniques de “mutagenesis profunda” i aprenentatge automàtic per a produir un “mapa de la demència” com a mètode per a predir si una persona és més susceptible a patir aquestes malalties.

Investigadors de l’IBEC i CRG reben finançament de la Fundació “la Caixa” per a lluitar contra la demència

La Fundació “la Caixa” finançarà un ampli i innovador projecte de recerca codirigit per Benedetta Bolognesi, Júnior Group Leader a l’IBEC, i pel professor de recerca ICREA Ben Lehner del CRG, l’objectiu del qual és conèixer millor les causes genètiques que condueixen a malalties neurodegeneratives. Els investigadors combinaran tècniques de “mutagenesis profunda” i aprenentatge automàtic per a produir un “mapa de la demència” com a mètode per a predir si una persona és més susceptible a patir aquestes malalties.

IBEC researchers receive two “Ignite Seed Grants” to combine their skills with other BIST members to seek scientific answers to health challenges. Benedetta Bolognesi will study, with the IRB, Huntington’s disease and other neurodegenerative pathologies without treatment. On the other hand, Juan Manuel Fernández-Costa and researchers at ICFO will develop muscles-on-a-chip and biomagnetism sensors to accelerate the design of new treatments for muscular dystrophy.

IBEC researchers win two “BIST Ignite Seed Grants”

IBEC researchers receive two “Ignite Seed Grants” to combine their skills with other BIST members to seek scientific answers to health challenges. Benedetta Bolognesi will study, with the IRB, Huntington’s disease and other neurodegenerative pathologies without treatment. On the other hand, Juan Manuel Fernández-Costa and researchers at ICFO will develop muscles-on-a-chip and biomagnetism sensors to accelerate the design of new treatments for muscular dystrophy.

Benedetta Bolognesi, líder de grup de l’IBEC, apareix en diferents mitjans per un recent estudi publicat a la revista eLife. A l’estudi mostren el primer mapa amb milers de mutacions en el gen que codifica el pèptid beta amiloide para predir quines persones són més propenses a desenvolupar la malaltia de l’Alzheimer.

Un pas més cap a la detecció precoç de l’Alzheimer

Benedetta Bolognesi, líder de grup de l’IBEC, apareix en diferents mitjans per un recent estudi publicat a la revista eLife. A l’estudi mostren el primer mapa amb milers de mutacions en el gen que codifica el pèptid beta amiloide para predir quines persones són més propenses a desenvolupar la malaltia de l’Alzheimer.

Un estudi publicat a la revista eLife analitza totes les mutacions possibles en el pèptid beta amiloide i determina com influeixen en la seva agregació en plaques, un distintiu patològic de la malaltia d’Alzheimer. També ajudarà els investigadors a entendre millor els mecanismes biològics que controlen l’aparició de la malaltia.

El primer mapa complet de mutacions de plaques amiloides obre noves vies per a la detecció precoç de la malaltia d’Alzheimer

Un estudi publicat a la revista eLife analitza totes les mutacions possibles en el pèptid beta amiloide i determina com influeixen en la seva agregació en plaques, un distintiu patològic de la malaltia d’Alzheimer. També ajudarà els investigadors a entendre millor els mecanismes biològics que controlen l’aparició de la malaltia.

Investigadors de l’IBEC i el CRG a Barcelona utilitzen una tècnica denominada ‘mutagènesi d’alt rendiment’ per estudiar l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i n’obtenen resultats inesperats. Aquests resultats van demostrar que l’agregació de TDP-43, no només no és perjudicial sinó que, en realitat, protegeix les cèl·lules, fet que canvia el que se sabia sobre l’ELA i obre la porta a enfocaments terapèutics totalment nous. L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia devastadora i incurable del sistema nerviós que afecta les cèl·lules nervioses del cervell i la medul·la espinal i que provoca pèrdua de control muscular i, habitualment, la mort al cap de pocs anys de ser diagnosticada. En l’ELA, com en altres malalties neurodegeneratives, fa temps que es consideren certs agregats de proteïnes com a trets distintius patològics, tot i que encara no se sap amb claredat la causa real de la malaltia. De fet, la reducció de l’agregació d’aquestes proteïnes no ha tingut èxit com a

Investigadors duen a terme milers de mutacions per comprendre millor l’esclerosi lateral amiotròfica

Investigadors de l’IBEC i el CRG a Barcelona utilitzen una tècnica denominada ‘mutagènesi d’alt rendiment’ per estudiar l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i n’obtenen resultats inesperats. Aquests resultats van demostrar que l’agregació de TDP-43, no només no és perjudicial sinó que, en realitat, protegeix les cèl·lules, fet que canvia el que se sabia sobre l’ELA i obre la porta a enfocaments terapèutics totalment nous. L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia devastadora i incurable del sistema nerviós que afecta les cèl·lules nervioses del cervell i la medul·la espinal i que provoca pèrdua de control muscular i, habitualment, la mort al cap de pocs anys de ser diagnosticada. En l’ELA, com en altres malalties neurodegeneratives, fa temps que es consideren certs agregats de proteïnes com a trets distintius patològics, tot i que encara no se sap amb claredat la causa real de la malaltia. De fet, la reducció de l’agregació d’aquestes proteïnes no ha tingut èxit com a

Jobs

Application Deadline: 24/10/2021Ref: PD-BB The Protein phase Transitions in Health and Disease group at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) is looking for two Postdoctoral Researchers to develop deep mutagenesis projects in the context of amyloid forming proteins. The contract will be within the framework of a larger project funded by La Caixa.

2 Postdoctoral researchers at the Protein Phase Transitions in Health and Disease Research Group

Application Deadline: 24/10/2021Ref: PD-BB The Protein phase Transitions in Health and Disease group at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) is looking for two Postdoctoral Researchers to develop deep mutagenesis projects in the context of amyloid forming proteins. The contract will be within the framework of a larger project funded by La Caixa.