Un estudi liderat per la Universitat de Barcelona en col·laboració amb l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya revela que l’assaig funcional dynamic BH3 profiling (DBP) és capaç de predir si tractaments específics seran efectius en aquests pacients de càncer de pulmó de cèl·lules no petites. La tècnica ajuda a determinar quina teràpia serà més eficaç provant-ho directament en cèl·lules vives, tot millorant les teràpies personalitzades.
Un 85 % dels casos diagnosticats de càncer de pulmó són del tipus de cèl·lules no petites (NSCLC, per les sigles en anglès). En aquest grup, el 5 % dels pacients mostren alteracions moleculars en el gen ALK, que està implicat en la multiplicació cel·lular. L’ús d’inhibidors contra aquest oncogèn —una de les estratègies més efectives contra aquest tipus de càncer— ha beneficiat molts pacients. Però hi ha manera de saber si el tractament serà efectiu en totes les persones afectades?
Ara, un estudi liderat per la Universitat de Barcelona revela que l’assaig funcional dynamic BH3 profiling (DBP) és capaç de predir si aquest tractament serà efectiu en aquests pacients oncològics i millorar, així, les teràpies personalitzades. Aquesta tècnica assoleix amb tumors una cosa molt semblant al que aconsegueix un antibiograma amb una infecció bacteriana: determinar quina teràpia serà més eficaç provant-lo directament en cèl·lules vives.
La tècnica, que ajuda a seleccionar el millor fàrmac per a cada pacient, la va patentar l’any 2015 el Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Estats Units) i el seu coinventor és Joan Montero, professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i de l’àrea de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERBBN).
El nou estudi, publicat a la revista Cell Death and Disease, del grup Nature, el dirigeix el professor Montero i té com a primer autor l’investigador Fernando Martín, membre de la UB, l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i el CIBERBBN. En el treball també hi col·laboren equips de la Facultat de Física de la UB, l’Hospital Clínic, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i l’Institut Català d’Oncologia (ICO).
La recerca, duta a terme amb models animals i biòpsies de pacients, revela també per primera vegada que la proteïna MCL-1 té un rol fonamental en la resistència dels tumors davant d’aquest tipus de teràpies. A més, constata que les molècules conegudes com a BH3 mimetics poden millorar l’efecte dels tractaments oncològics en evitar les adaptacions tumorals davant els inhibidors de la proteïna-cinasa del limfoma anaplàstic (ALK), un dels principals tractaments contra aquest càncer.
Predir la resposta dels fàrmacs contra el càncer de pulmó més freqüent
Cada tumor és únic, i predir la resposta terapèutica contra el càncer de pulmó de cèl·lules no petites suposa un gran avenç en la medicina personalitzada. Davant d’aquest desafiament en biomedicina, l’estudi confirma que la tècnica dynamic BH3 profiling té una excel·lent capacitat predictiva de la resposta de les cèl·lules tumorals davant els inhibidors d’ALK.
Els inhibidors d’ALK s’utilitzen a l’inici de la malaltia en pacients de càncer de pulmó de cèl·lules no petites que mostren alteracions moleculars en aquest oncogèn. Actualment, s’han desenvolupat quatre generacions d’inhibidors d’ALK amb una eficàcia clínica superior a la quimioteràpia.
«Aquestes teràpies dirigides són les que confereixen una supervivència més gran en càncer de pulmó de cèl·lules no petites i es toleren millor que els agents citotòxics. L’ús d’inhibidors d’ALK en la clínica no només incrementa la supervivència dels pacients, sinó que també en millora la qualitat de vida», detalla el professor Joan Montero, del Departament de Biomedicina de la UB.
Aquestes teràpies dirigides són les que confereixen una supervivència més gran en càncer de pulmó de cèl·lules no petites i es toleren millor que els agents citotòxics. L’ús d’inhibidors d’ALK en la clínica no només incrementa la supervivència dels pacients, sinó que també en millora la qualitat de vida
Joan Montero
«En aquest context, la tècnica dynamic BH3 profiling podria complementar l’aplicació dels assajos genòmics i la seqüenciació massiva que guien de manera rutinària l’ús d’aquestes teràpies dirigides als pacients oncològics, i, especialment, en casos complexos», explica el professor.
Com actuen els inhibidors d’ALK en el càncer?
En els pacients de càncer de tipus NSCLC, es produeix la fusió de dos gens —ALK i el gen EML4 en el 90 % dels casos— que origina un nou gen capaç de codificar una proteïna mutada i activar les vies de senyalització que promouen la proliferació tumoral. «En la seva acció terapèutica, els inhibidors d’ALK s’uneixen específicament en el lloc actiu de la proteïna quimera i n’impedeixen l’activitat cinasa. D’aquesta manera, aquests fàrmacs inhibeixen la fosforilació i activació d’altres proteïnes diana involucrades en el creixement i la supervivència de les cèl·lules tumorals», indica Fernando Martín.
A diferència de molts agents quimioterapèutics, «els inhibidors d’ALK poden travessar la barrera hematoencefàlica i arribar al sistema nerviós central». «Com que un terç dels pacients amb càncer NSCLC en fases avançades presenten metàstasi al cervell, aquesta capacitat resulta especialment beneficiosa en la lluita contra els tumors. Aquest tipus de teràpia també és aplicable en el limfoma anaplàstic de cèl·lules grans o el neuroblastoma», apunta l’investigador.
Cèl·lules tumorals que s’escapen de la mort per apoptosi
Malgrat els avenços en el tractament, la resposta terapèutica als inhibidors d’ALK no és sempre duradora. Les cèl·lules canceroses que encara persisteixen són resistents a la mort per apoptosi (mort cel·lular programada) i les opcions de tractament contra la resistència cel·lular són limitades.
L’estudi descriu per primera vegada que la proteïna antiapoptòtica MCL-1 també té un rol fonamental en la resistència enfront d’aquestes teràpies. «Una de les característiques principals de les cèl·lules resistents a la teràpia és la capacitat per evitar la mort cel·lular apoptòtica, un mecanisme cel·lular regulat per la família de proteïnes BCL-2. El balanç entre els components proapoptòtics i antiapoptòtics regula finalment la resistència a la mort cel·lular i l’adaptació a la teràpia», detallen els investigadors.
En estudis anteriors, els autors van descriure com les proteïnes antiapoptòtiques de la família BCL-2 poden protegir les cèl·lules de càncer de pulmó davant teràpies dirigides contra oncogens com KRAS o EGFR. No obstant això, es desconeixia el paper d’aquesta família en la resistència enfront d’inhibidors d’ALK.
A més, la tècnica dynamic BH3 profiling també permet desxifrar les adaptacions antiapoptòtiques que sorgeixen en resposta a inhibidors d’ALK. «Aquestes adaptacions agudes es poden prevenir amb l’ús de BH3 mimetics (petites molècules que inhibeixen amb una elevada especificitat proteïnes antiapoptòtiques) per millorar l’efecte del tractament in vitro i in vivo», apunten els experts.
«Per exemple, el fàrmac Venetoclax —un inhibidor de la proteïna antiapoptòtica BCL-2— s’ha aprovat amb èxit per a ús clínic. En paral·lel, alguns inhibidors d’altres proteïnes antiapoptòtiques com MCL-1 estan sent avaluats en assajos clínics», continuen. «El nostre treball també proposa alternatives a l’ús de BH3 mimetics per inhibir de manera indirecta però efectiva aquestes proteïnes i millorar substancialment l’efecte dels inhibidors d’ALK».
Entre els projectes de futur més immediats, l’equip impulsarà noves recerques per determinar si aquestes resistències antiapoptòtiques es poden manifestar durant períodes més llargs d’exposició al fàrmac (per exemple, en la senescència induïda per teràpia). «També seria molt rellevant desxifrar quina proporció de pacients podria beneficiar-se de l’ocupació de la tècnica dynamic BH3 profiling, i de la combinació amb BH3 mimetics i altres fàrmacs contra proteïnes antiapoptòtiques», conclouen Joan Montero i Fernando Martín.
Article de referència:
Martín, Fernando; Alcon, Clara; Marín, Elba; Morales-Sánchez, Paula; Manzano-Muñoz, Albert; Díaz, Sherley; García, Mireia; Samitier, Josep; Lu, Albert; Villanueva, Alberto; Reguart, Noemí; Teixidó, Cristina; Montero, Joan. «Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer». Cell Death and Disease, marzo de 2025. DOI: 10.1038/s41419-025-07513-3
