Les cèl·lules del nostre cos perceben els estímuls mecànics del seu entorn i responen en conseqüència, prenent decisions sobre com i quan créixer, moure’s i diferenciar-se. El procés es coneix com mecanotransducció i és de vital importància per a la funció cel·lular i, en última instància, per a la salut humana.
En un estudi liderat per l’investigadro de l’IBEC Pere Roca-Cusachs i publicat avui a la revista Nature Cell Biology, s’ha demostrat que l’aplicació directa de força al nucli pot afectar l’organització espacial de l’ADN i l’activitat de les proteïnes nuclears, entre altres. Quan les cèl·lules tumorals envaeixen els òrgans i es produeix metàstasis, per exemple, generen forces físiques que es transmeten fins al nucli cel·lular. Aquestes forces afecten dràsticament l’expressió gènica i impulsen la progressió de la malaltia.
“La mecanotransducció nuclear juga un paper central en la progressió del càncer en regular el creixement tumoral, la invasió i la metàstasi. No obstant això, els mecanismes subjacents encara es desconeixen en gran manera. La raó principal és la falta d’una tecnologia que ens permeti visualitzar què passa dins del nucli quan està subjecte a una força mecànica”, comenta Pere Roca-Cusachs, investigador principal a l’IBEC i professor agregat a la Universitat de Barcelona.
En aquest treball, els investigadors han identificat recentment un mecanisme subjacent a la mecanotransducció nuclear, mostrant com l’aplicació de forces físiques al nucli afecta al transport de proteïnes a través de la membrana nuclear i la distribució resultant entre el citoplasma i el nucli.
“És ben sabut que les forces mecàniques afecten l’expressió gènica. El nostre treball revela un mecanisme que explica com ocorre això”, expliquen Ió Andreu (coautor principal) i Ignasi Granero (coautor principal).
Aquest treball s’ha realitzat en col·laboració amb el grup de modelatge teòric de Barak Raveh (Universitat Hebrea de Jerusalem) i el Francis Crick Institute.
Forçar el moviment de proteïnes
Les proteïnes viatgen del nucli al citoplasma, i viceversa, a través d’estructures específiques denominades Complexos de Porus Nuclears (NPCs) principalment de dues maneres: difusió activa i passiva. El transport passiu és ràpid per a proteïnes petites, però es redueix progressivament a mesura que augmenta el pes molecular de la proteïna. El transport actiu de molècules més grans depèn dels receptors de transport nuclear que interactuen amb ells unint-se a seqüències específiques, conegudes com a Senyals de Localització Nuclear (NLS, per a proteïnes que entren en el nucli) o Senyals d’Exportació Nuclear (NES, per a proteïnes que surten del nucli).
Els autors van trobar que l’aplicació de forces físiques al nucli millora la permeabilitat a través dels NPCs, la qual cosa augmenta el transport de molècules. A més, van trobar que el transport actiu augmenta més que la difusió passiva. Aquesta resposta diferencial condueix a canvis en el transport de molècules a través de NPCs en funció de la força.
Els autors van dissenyar molècules mecanosensibles ajustant la seva difusió passiva a través de NPCs (canviant el seu pes molecular) i el seu transport actiu (introduint seqüències específiques de NLS o NES). En incloure un marcador fluorescent en aquestes molècules, van generar indicadors fluorescents que entren o surten del nucli en resposta a força.
El potencial terapèutic de la mecanotransducció
Mitjançant l’optimització i combinació adequada d’aquestes molècules, els grups liderats per Pere Roca-Cusachs i Xavier Trepat de l’IBEC pretenen desenvolupar sensors emissors de llum que mesurin la mecanotransducció nuclear mitjançant el seguiment de la seva localització nuclear. Aquest treball s’emmarca en un ambiciós projecte finançat per la Convocatòria CaixaResearch de Recerca en Salut de la Fundació “la Caixa”.
Per a calibrar i validar els sensors, els investigadors utilitzaran posteriorment models animals de càncer de mama i colorectal. Introduiran els sensors en cèl·lules canceroses tant d’aquests teixits com de ratolins, i seguiran el seu comportament utilitzant tècniques de microscòpia avançades. D’aquesta manera, podran seguir la mecanotransducció durant la invasió i metàstasi del càncer.
Aquest treball estableix un marc nou per a comprendre com la mecànica impulsa la progressió del càncer, obrint la porta a noves tècniques potencials tant diagnòstiques com terapèutiques.
Reference article: Ion Andreu, Ignasi Granero-Moya, Nimesh R. Chahare, Kessem Clein, Marc Molina-Jordán, Amy E. M. Beedle, Alberto Elosegui-Artola, Juan F. Abenza, Leone Rossetti, Xavier Trepat, Barak Raveh & Pere Roca-Cusachs. Mechanical force application to the nucleus regulates nucleocytoplasmic transport. Nat Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41556-022-00927-7
