La leucèmia linfoblàstica aguda (LLA) representa una quarta part de tots els casos de càncer diagnosticats en nens i adults joves, i és el que causa major mortalitat en aquesta franja d’edat. Encara que la gran majoria dels pacients responguin bé al tractament, en el 15-20% dels casos el càncer reapareix. El tractament estàndard per a aquests pacients es basa en l’administració de teràpies agressives que, encara que salvin vides, també poden induir efectes secundaris a llarg termini, incloses la discapacitat mental i física.
Ara, un estudi dirigit per l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya, IBEC, i publicat en la revista científica Frontiers in Cell and Developmental Biology, aborda la necessitat urgent de desenvolupar teràpies personalitzades que s’adaptin a cada pacient, al mateix temps que redueixin els efectes secundaris que deriven de l’actual enfocament “unificat”. El treball ha estat liderat per l’investigador sènior Joan Montero i l’estudiant de doctorat Albert Manzano, del laboratori de Nanobioenginyeria de l’IBEC. En l’estudi també han contribuït Josep Samitier, líder de grup, i Clara Alcon, tècnica sènior, també del laboratori de Nanobioenginyeria de l’IBEC; i investigadors d’altres instituts, com la Universitat de Barcelona.
Predir la resposta al tractament
En aquest estudi, els investigadors van utilitzar una metodologia nova, coneguda com a “perfil dinàmic de BH3”, que mesura la capacitat dels fàrmacs a induir les cèl·lules canceroses a morir (apoptosis), per a avaluar nous tractaments que podrien millorar concretament els resultats dels pacients amb Leucèmia linfoblàstica aguda precursora de cèl·lules B (BCP-ALL), i especialment d’aquells que hagin recaigut. En aquesta tècnica, els medicaments contra el càncer s’administren a les cèl·lules en el laboratori. D’aquesta manera, els investigadors poden analitzar els esdeveniments apoptòtics primerencs de forma més ràpida, és a dir, poden determinar si els medicaments mataran les cèl·lules (en aquest cas leucèmiques) de una manera més ràpida.
Aquesta nova tècnica permet reduir significativament el temps d’anàlisi i predir amb precisió l’efectivitat dels tractaments seqüencials per a la leucèmia linfoblàstica aguda pediàtrica.
Joan Montero, autor principal del treball.
L’estudi també va investigar com les diferents variacions genètiques de BCP-ALL van respondre als fàrmacs antitumorals en combinació amb mimètics de BH3, petites molècules que bloquegen específicament les proteïnes que eviten la mort de les cèl·lules canceroses. Aquests inhibidors de la mort cel·lular són un segell distintiu dels càncers que es tornen resistents als tractaments.
Descobrim que molts dels fàrmacs, que només tenien una eficàcia modesta quan s’administraven per si sols, mataven a una proporció significativament major de cèl·lules canceroses quan s’administraven en combinació amb mimètics de BH3.
Albert Manzano, primer autor de l’estudi.
De fet, l’efecte va ser sovint sinèrgic, com per exemple en la inhibició dual de les proteïnes MEK i MCL-1, que va aconseguir l’eliminació gairebé completa de les cèl·lules leucèmiques. Aquests resultats poden ser particularment rellevants en el disseny de noves combinacions terapèutiques per a pacients que han sofert recaigudes.
Cap a una medicina personalitzada contra la leucèmia pediàtrica
Els resultats del treball mostren la utilitat d’usar el “perfil dinàmic de BH3” per a predir la millor combinació de tractaments per a cada pacient i augmentar així la potència i eficàcia de la teràpia. A més, demostra que els BH3 mimètics poden millorar les teràpies actuals per a tractar la leucèmia linfoblàstica aguda i superar la resistència en bloquejar les proteïnes que prevenen la mort de les cèl·lules canceroses. A més, atès que l’efecte dels BH3 mimàtics és sovint sinèrgic, es requeriran concentracions més baixes de cada fàrmac i, per tant, serà menys probable que els pacients pateixin efectes secundaris greus.
És important destacar que totes aquestes observacions es van realitzar després d’un temps d’incubació molt curt, la qual cosa emfatitza la utilitat d’aquests assajos predictius funcionals en la clínica. En resum, aquestes troballes podrien representar noves estratègies terapèutiques prometedores enfront d’aquest tipus de leucèmia.
Esperem que aquest i futurs estudis en el nostre laboratori puguin ajudar els pacients pediàtrics amb leucèmia a curar-se amb els mínims efectes secundaris adversos possibles.
Joan Montero, IBEC.
Article de referència: Albert Manzano-Muñoz, Clara Alcon, Pablo Menéndez, Manuel Ramírez, Felix Seyfried, Klaus-Michael Debatin, Lüder H. Meyer, Josep Samitier and Joan Montero. MCL-1 Inhibition Overcomes Anti-apoptotic Adaptation to Targeted Therapies in B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. 2021, Front. Cell Dev. Biol. 9:695225.
