- Un estudi de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) crea un atles mutacional de l’hormona amilina, l’agregació de la qual pot danyar les cèl·lules pancreàtiques i desembocar en diabetis tipus 2.
- L’equip va analitzar 1.916 variants de la proteïna i va comparar els resultats d’aquest mapa mutacional amb dades genètiques i clíniques de 500.000 persones.
- El treball, publicat a Nature Communications, obre noves vies per entendre el paper de la genètica en la diabetis i per dissenyar fàrmacs més segurs i eficaços.
Investigadores de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) han elaborat un mapa mutacional sobre com les mutacions de l’amilina, una hormona clau en la regulació de la glucosa, afecten la seva tendència a formar agregats amiloides tòxics en el pàncrees, un procés associat al desenvolupament de la diabetis tipus 2. Tot i que ja se sabia que algunes mutacions podien modificar aquesta capacitat d’agregació, el coneixement era fragmentari i es basava en estudis aïllats. “Per primera vegada, podem mapar sistemàticament com milers de mutacions modulen l’agregació de l’amilina, acostant la genètica humana als mecanismes moleculars.”, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora principal del grup de Transicions de Fase de Proteïnes en la Salut i la Malaltia de l’IBEC i líder de l’estudi.
Per primera vegada, podem mapar sistemàticament com milers de mutacions modulen l’agregació de l’amilina, acostant la genètica humana als mecanismes moleculars.
Benedetta Bolognesi
“Hem creat un mapa que ens permet avançar-nos al que pot ocórrer si aquestes mutacions apareixen a la població”, afegeix Marta Badia, investigadora del mateix grup i primera autora de l’estudi. “No avaluem toxicitat, sinó la propensió intrínseca de la proteïna a formar fibres. És un primer pas, però extremadament necessari”.
Els agregats amiloides són petits cúmuls de proteïna que s’apiloten de forma anòmala i acaben danyant els òrgans i teixits. Els primers amiloides descrits en teixit humà, fa més d’un segle, van ser els agregats d’amilina -també coneguda com a IAPP-. Avui se sap que aquests dipòsits danyen les cèl·lules beta del pàncrees i contribueixen al desenvolupament de la diabetis tipus 2, una malaltia que afecta més de 100 milions de persones.
Tot i que l’amilina és molt similar entre mamífers, petites diferències en la seva seqüència fan que espècies com ratolins o ossos no formin amiloides i no desenvolupin diabetis. De fet, si s’introdueix la versió humana de la proteïna en un ratolí, aquest sí que genera amiloides pancreàtics i acaba desenvolupant la malaltia.
Hem creat un mapa que ens permet avançar-nos al que pot ocórrer si aquestes mutacions apareixen a la població. És un primer pas, però extremadament necessari.
Marta Badia
Per comprendre de manera global com la seqüència de l’amilina influeix en la seva agregació, l’equip de l’IBEC va analitzar 1.916 variants de la proteïna utilitzant una tècnica anomenada escaneig mutacional profund (deep mutational scanning). Aquesta metodologia consisteix a generar milers de versions lleugerament diferents d’una mateixa proteïna i mesurar, totes alhora, com canvia el seu comportament. Es tracta d’una espècie de “cribratge massiu” que permet observar amb gran precisió quines mutacions afavoreixen o dificulten la formació d’amiloides. Aquesta estratègia no és nova per al grup: ja l’havien aplicat prèviament per mapar tot el paisatge mutacional del pèptid Aβ42, implicat en l’Alzheimer, i d’altres proteïnes implicades en la neurodegeneració. Seguint el mateix enfocament, ara han creat un atles complet i exhaustiu de mutacions de l’amilina.
“La majoria de gent coneix els amiloides per la seva relació amb l’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives, però en realitat apareixen en moltes altres condicions. La nostra estratègia aquí és molt similar a la que fem servir amb Aβ42: estudiar com les mutacions afecten la formació d’amiloides, només que aquesta vegada l’apliquem a la diabetis.”, detalla Badia.
Quan algunes mutacions acceleren un procés difícil de predir
Els resultats de l’estudi revelen que hi ha una regió especialment sensible en la seqüència de l’amilina on la majoria dels canvis impedeixen la formació de fibres. No obstant això, l’anàlisi també va detectar mutacions que acceleren l’agregació, una cosa difícil de predir amb mètodes clàssics i que podria tenir rellevància clínica, ja que més velocitat d’agregació podria influir en l’aparició primerenca del dany pancreàtic.
Per avaluar la possible importància en humans, l’equip va comparar els resultats del seu mapa mutacional amb dades genètiques i clíniques de 500.000 persones recollides a l’UK Biobank. Tot i que la mostra continua sent limitada, van observar que les variants que disminueixen l’agregació apareixen més en persones sense diabetis. Badia matisa: “Tot i això, és important deixar clar que la diabetis és multifactorial i aquestes mutacions són només una peça del puzle”.
L’estudi també integra informació evolutiva comparant l’amilina humana amb la de diferents espècies. Les seqüències d’animals com el ratolí o l’os polar —que no desenvolupen diabetis malgrat dietes extremes o hibernació prolongada— són intrínsecament menys amiloidogèniques, un fet conegut que el nou atles reprodueix amb gran precisió. “Aquests animals tenen exactament els canvis necessaris perquè la proteïna no formi fibres. Saber quines tecles tocar és clau per a dissenyar nous fàrmacs”, explica Bolognesi.
A més de millorar la comprensió dels mecanismes d’agregació, l’atles mutacional obre noves oportunitats terapèutiques. L’estudi permet identificar mutacions que redueixen l’agregació, proporciona una base racional per dissenyar nous anàlegs d’amilina i ajuda a anticipar l’impacte de variants genètiques que puguin aparèixer en la població a mesura que la seqüenciació genètica es generalitzi.
“El nostre objectiu és que aquest mapa sigui una eina per a la comunitat científica i clínica.”, conclou Bolognesi.
Article de referència
Marta Badia, Cristina Batlle, Benedetta Bolognesi. Massively parallel quantification of mutational impact on IAPP amyloid formation. Nature Communications (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70611-z
