Investigadors de l’IBEC i ISGlobal han dirigit un estudi que apunta a l’agregació de proteïnes com a possible diana per a trobar noves maneres de reduir la viabilitat del Plasmodium falciparum, el principal agent causant de la malària. En induir l’agregació proteica, van observar trastorns considerables en l’homeòstasi de les proteïnes i una reducció significativa del creixement del paràsit. Els resultats situen el control de l’agregació proteica com una diana prometedora per a les teràpies antimalàriques.
La malària continua sent una càrrega persistent per a la salut pública mundial, i el paràsit Plasmodium falciparum causa la forma més perillosa de la malaltia i les infeccions més letals. La seva capacitat per a desenvolupar resistència als tractaments actuals subratlla la urgència d’identificar noves dianes moleculars.
En aquest context, un estudi recent liderat pel grup de recerca Nanomalaria de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), ha descobert una potencial vulnerabilitat en P. falciparum en induir l’agregació de proteïnes dins del paràsit. Els investigadors van induir la sobreexpressió d’un segment específic d’una proteïna intrínsecament desordenada, que va afectar significativament el creixement del paràsit. El treball, publicat en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, pot obrir la porta a noves estratègies antimalàriques dirigides a la maquinària interna de plegament de proteïnes del paràsit.
Descobriment d’un possible taló d’Aquil·les en els paràsits de la malària
El concepte d’agregació de proteïnes, que es refereix a l’acumulació de proteïnes mal plegades o desplegades en grups insolubles, ha estat fonamental en aquest estudi. En els éssers humans, aquest procés s’associa a diverses malalties neurodegeneratives, com l’Alzheimer i el Parkinson, en les quals les proteïnes agregades alteren les funcions cel·lulars i provoquen la seva mort. L’agregació de proteïnes sol contrarestar-se mitjançant xaperones moleculars i sistemes proteasomals que mantenen la proteòstasi, un equilibri cel·lular essencial de síntesi, plegament i degradació de proteïnes.
En P. falciparum, no obstant això, l’escenari és particularment intrigant. D’una banda, el paràsit codifica una robusta xarxa de proteòstasi adaptada per a sobreviure als intensos canvis metabòlics i a les condicions d’estrès que troba durant el seu cicle vital, tant a l’interior del seu vector, els mosquits del gènere Anopheles, com en l’hoste humà.
Al sobreexpressar un segment desordenat de PfUT en P. falciparum, alterem aquest fràgil equilibri, desencadenant estrès proteotòxic i provocant una reducció del creixement del paràsit.
Yunuen Avalos-Padilla
No obstant això, i contradictòriament, les proteïnes de P. falciparum són molt propenses a l’agregació. Malgrat el seu genoma relativament petit i el seu proteoma eficient, l’alta propensió a l’agregació de proteïnes en aquest organisme pot reflectir un compromís evolutiu ben ajustat entre funcionalitat i inestabilitat. Aquesta propietat pot conferir al paràsit avantatges adaptatius específics, com contribuir a la protecció proteica o facilitar la formació d’agregats relacionats amb l’estrès que l’ajudin a sobreviure en entorns hostils, com la febre en l’hoste humà i l’estrès oxidatiu en les cèl·lules infectades. En aquest sentit, posseeix una proporció relativament alta de proteïnes amb regions intrínsecament desordenades – com la proteïna ubiquitina ligasa, PfUT – que solen ser més propenses al mal plegament i l’agregació sota estrès.
Aquest complex escenari proteòmic va portar els investigadors a explorar si un augment induït d’una proteïna molt abundant i propensa a l’agregació com PfUT podria desplaçar el proteoma del paràsit cap a un estat d’agregació que superés la seva maquinària de control de la proteòstasi, provocant una disminució en la seva viabilitat.
“Al sobreexpressar un segment desordenat de PfUT en P. falciparum, alterem aquest fràgil equilibri, desencadenant estrès proteotòxic i provocant una reducció del creixement del paràsit. No obstant això, malgrat les alteracions observades en la proteòstasi, els paràsits no van morir per l’augment de l’agregació d’aquesta proteïna en particular, la qual cosa demostra la seva capacitat per a controlar un proteoma altament propens a l’agregació”, explica Yunuen Avalos-Padilla, primera autora del treball.
Aquest estudi no sols posa de manifest una vulnerabilitat clau en el sistema intern de gestió de proteïnes de Plasmodium falciparum, sinó que també posiciona el control de l’agregació de proteïnes com un objectiu prometedor per a la intervenció antimalàrica.
Xavier Fernández-Busquets
En altres paraules, en sobrecarregar el sistema de proteòstasi del paràsit, els investigadors van aconseguir comprometre la seva supervivència, encara que el Plasmodium es va poder recuperar.
Aquest descobriment identifica un aspecte nou i potencialment explotable de la biologia del paràsit: la seva susceptibilitat a les alteracions en el control de l’agregació de proteïnes. Per tant, les estratègies terapèutiques que amplifiquen el mal plegament d’unes certes proteïnes clau o bloquegen la capacitat del paràsit per a respondre a l’agregació podrien oferir una nova i eficient línia d’atac.
En paraules de Fernàndez-Busquets, “aquest estudi no sols posa de manifest una vulnerabilitat clau en el sistema intern de gestió de proteïnes de Plasmodium falciparum, sinó que també posiciona el control de l’agregació de proteïnes com un objectiu prometedor per a la intervenció antimalàrica. En aprofundir en el coneixement dels mecanismes de proteòstasi del paràsit, podem obrir noves vies per a combatre una de les malalties infeccioses més persistents del món”.
No obstant això, passar dels resultats de laboratori a l’aplicació clínica requereix més treball. Els estudis futurs hauran de dilucidar les interaccions moleculars precises implicades i determinar si existeixen vulnerabilitats similars en les diferents fases de vida del paràsit. A més, qualsevol compost que es desenvolupi per a explotar aquest mecanisme haurà d’avaluar-se acuradament per a garantir la seva selectivitat i seguretat.
Article de referència:
Yunuen Avalos-Padilla, Inés Bouzón-Arnáiz, Miriam Ramírez, Claudia Camarero-Hoyos, Marc Orozco-Quer, Elsa M. Arce, Diego Muñoz-Torrero and Xavier Fernàndez-Busquets. Overexpression in Plasmodium falciparum of an intrinsically disordered protein segment of PfUT impairs the parasite’s proteostasis and reduces its growth rate. Front. Cell. Infect. Microbiol. Volume 15 – 2025. doi: 10.3389/fcimb.2025.1565814
