Es tracta d’una anàlisi a una escala sense precedents: van estudiar més de 140.000 versions del pèptid Aβ42, que forma plaques nocives en el cervell. És el primer mapa que revela com les mutacions afecten una proteïna en el seu estat de transició, una fase efímera i difícil d’estudiar. La troballa obre noves vies per a prevenir l’alzheimer i suggereix un mètode aplicable a l’estudi d’altres proteïnes implicades en diferents patologies. L’estudi, publicat en la revista científica Science Advances, ha estat una col·laboració entre l’Institut Wellcome Sanger, del Regne Unit, l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya i el Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.
Un nou estudi a gran escala ha mapat els primers esdeveniments moleculars que impulsen la formació dels nocius agregats de proteïnes amiloides presents en la malaltia d’Alzheimer, apuntant cap a un potencial nou objectiu terapèutic.
L’escala a la qual analitzem els pèptids amiloides no tenia precedents: és una cosa que no s’havia fet abans i hem demostrat que és un nou mètode molt eficaç que cal continuar desenvolupant.
Ben Lehner
Investigadors i investigadores de l’Institut Wellcome Sanger, l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) han utilitzat la genòmica a gran escala i l’aprenentatge automàtic (machine learning) per a estudiar més de 140.000 versions d’un pèptid anomenat Aβ42, que forma plaques nocives en el cervell i se sap que exerceix un paper central en l’alzheimer.
“L’enfocament que fem servir en aquest estudi obre la porta a revelar les estructures d’altres estats de transició de proteïnes, inclosos els implicats en altres malalties neurodegeneratives. L’escala a la qual analitzem els pèptids amiloides no tenia precedents: és una cosa que no s’havia fet abans i hem demostrat que és un nou mètode molt eficaç que cal continuar desenvolupant.” Comenta El professor Ben Lehner, coautor principal de l’estudi, cap de Genòmica Generativa i Sintètica en l’Institut Wellcome Sanger i professor de recerca ICREA en el CRG. “Esperem que això ens acosti un pas més al desenvolupament de tractaments contra la malaltia d’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives”, afegeix Lehner.
Aquesta recerca és un pas significatiu per a ajudar els científics a trobar noves maneres de prevenir la malaltia d’Alzheimer. A més, els mètodes utilitzats en l’estudi podrien aplicar-se àmpliament a altres reaccions de proteïnes.
Comprendre l’origen de la neurodegeneració
Més de 55 milions de persones a tot el món pateixen demència i s’estima que entre el 60% i el 70 % d’aquests casos són malaltia d’Alzheimer.[1] La majoria dels tractaments actuals per a l’alzheimer no retarden ni detenen la malaltia, però ajuden a controlar els símptomes.
La beta amiloide (Aβ) és un pèptid, una cadena curta d’aminoàcids. Els pèptids beta amiloides tenen tendència a agrupar-se i agregar-se, formant estructures allargades conegudes com a fibril·les amiloides. Amb el temps, aquestes fibril·les s’acumulen en plaques que són les característiques patològiques distintives de més de 50 malalties neurodegeneratives i, sobretot, exerceixen un paper central crític en la malaltia d’Alzheimer.[2]
El nostre mètode d’estudi és crucial per a comprendre els primers esdeveniments en el procés d’agregació de proteïnes que condueix a la demència, però també ofereix un marc poderós per a disseccionar els passos inicials clau de moltes reaccions biològiques, no només les que hem estudiat fins ara.
Benedetta Bolognesi
Perquè els pèptids Aβ que flueixen lliurement es converteixin en fibril·les estables i estructurades, requereixen una certa quantitat d’energia. L’estat intermedi, de curta vida, just abans que els pèptids comencin a formar una fibril·la es coneix com a “estat de transició”: és extremadament poc probable que es formi, raó per la qual les fibril·les mai es formen en la majoria de les persones.
Comprendre aquestes estructures i reaccions és essencial per a desenvolupar teràpies que puguin tractar i prevenir malalties neurodegeneratives. No obstant això, és molt difícil estudiar estats de transició d’alta energia i curta durada utilitzant mètodes clàssics. És per aquest motiu que continua sent un gran desafiament en la recerca de l’alzheimer comprendre com Aβ comença a agregar-se.
Per això, en aquest nou estudi, investigadors i investigadores de l’Institut Sanger, el Centre de Regulació Genòmica i l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya han tractat d’entendre com afecta el canvi en la genètica del Aβ a la velocitat de la reacció d’agregació. Específicament, els investigadors van estudiar el Aβ42, un tipus de pèptid Aβ amb 42 aminoàcids que es troba comunament en les persones amb alzheimer.
“El nostre mètode d’estudi és crucial per a comprendre els primers esdeveniments en el procés d’agregació de proteïnes que condueix a la demència, però també ofereix un marc poderós per a disseccionar els passos inicials clau de moltes reaccions biològiques, no només les que hem estudiat fins ara. Espero amb interès veure totes les formes en què s’aplicarà aquesta estratègia en el futur”, explica la Dra. Benedetta Bolognesi, coautora principal de l’estudi i líder del grup de Transicions de Fase de Proteïnes en la Salut i la Malaltia a l’IBEC.
Una anàlisi a gran escala
Els investigadors van utilitzar una combinació de tres tècniques per a manejar grans quantitats d’informació sobre Aβ42 al mateix temps. L’equip va fer servir la síntesi massiva en paral·lel d’ADN per a estudiar com els aminoàcids canviants en el Aβ afecten la quantitat d’energia necessària per a formar una fibril·la, i cèl·lules de llevat modificades genèticament per a mesurar aquesta taxa de reacció.[3] A continuació, van usar l’aprenentatge automàtic, un tipus d’intel·ligència artificial,[4] per a analitzar els resultats i generar un panorama energètic complet de la reacció d’agregació de la beta amiloide, mostrant l’efecte de totes les possibles mutacions d’aquesta proteïna sobre la velocitat de formació de les fibril·les.
Aquestes tècniques van permetre a l’equip de recerca realitzar l’estudi a gran escala: “Vam mesurar l’efecte de més de 140.000 mutacions de Aβ42 i vam poder aplicar un tipus d’aprenentatge automàtic conegut com a xarxes neuronals per a extreure l’energia que impulsa el procés d’agregació patològica per a cadascuna d’elles.”, detalla la Dra. Mireia Seuma, coautora de l’estudi, anteriorment en l’IBEC i en el CRG, i ara científica sènior de ALLOX. Aquesta escala, que no s’havia aconseguit abans, ajuda a millorar la qualitat i precisió dels models desenvolupats en l’estudi. “Les mutacions, i les interaccions entre elles, ens van permetre “dibuixar un retrat” de l’estat de transició de la reacció d’agregació del Aβ42. Aquesta és la conformació clau que impulsa la reacció d’agregació, i és extremadament complex (si no impossible) d’estudiar amb mètodes biofísics clàssics”, afegeix Seuma.
Els investigadors van descobrir que només unes poques interaccions clau entre parts específiques de la proteïna amiloide tenien una forta influència en la velocitat de formació de les fibril·les. Van descobrir que la reacció d’agregació del Aβ42 comença al final de la proteïna, coneguda com a regió C-terminal, un dels nuclis hidrofòbics de la proteïna, la regió repel·lent a l’aigua del pèptid. Com és aquí on el pèptid comença a agregar-se en una fibril·la, els investigadors suggereixen que són precisament les interaccions a la regió C-terminal les que han de prevenir-se per a protegir-se i tractar la malaltia d’Alzheimer.
Aquest és el primer mapa a gran escala que mostra com les mutacions influeixen en el comportament d’una proteïna en el seu estat de transició, que és molt difícil d’estudiar. En identificar les interaccions que impulsen la formació de fibril·les d’amiloide, l’equip creu que prevenir la formació d’aquest estat de transició podria aplanar el camí per a noves estratègies terapèutiques, oferint esperança per a futurs tractaments per a l’alzheimer. A més, els investigadors posen l’accent en l’àmplia usabilitat del seu mètode, assenyalant que té potencial per a ser utilitzat en una àmplia gamma de proteïnes i malalties en futurs estudis.
Article de referència
Anna Arutyunyan, Mireia Seuma, Andre J. Faure, Benedetta Bolognesi, Ben Lehner. Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid-β transition state. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adv1422
[1] Organització Mundial de la Salut. Demència. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/dementia [Últim accés: juny de 2025]
[2] C. M. Dobson (2017) The Amyloid Phenomenon and Its Links with Human Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 9
[3] La seqüenciació massiva en paral·lel (MPS, per les seves sigles en anglès), també coneguda com a seqüenciació de pròxima generació (NGS, per les seves sigles en anglès), és un mètode d’alt rendiment per a seqüenciar fragments d’ADN o ARN en paral·lel. Permet seqüenciar milions de fragments simultàniament.
[4] L’aprenentatge automàtic consisteix a utilitzar algorismes per a analitzar grans quantitats de dades procedents de conjunts de dades de gran grandària amb la finalitat d’identificar patrons en com els canvis en els aminoàcids afecten la formació de fibril·les i predir el panorama energètic de l’agregació de beta amiloide.
