El càncer és una família complexa de més de 200 malalties diferents, notòriament difícils d’estudiar i tractar. Això és degut en part a la gran quantitat de mutacions genètiques que causen càncer, on cada forma de la malaltia interromp els processos cel·lulars i moleculars de diferents maneres. Entre ells hi ha el gen RAS, la mutació del qual passa al voltant del 30% dels càncers humans, i se sap que causa la pèrdua de l’arquitectura fisiològica dels epitelis. Els epitelis són teixits importants del nostre organisme i produeixen les formes més agressives de càncer: els carcinomes. Encara estem reconstruint com l’activació oncogènica condueix a la pèrdua de la morfologia epitelial, i cada cop hi ha més proves que apunten que la física dels teixits és un vincle important que falta.
Ara, un nou estudi dirigit per Vito Conte (IBEC i TU/e) ha proporcionat més informació sobre com la física dels teixits media l’expressió d’oncogens i la pèrdua de l’arquitectura dels teixits a les primeres etapes del desenvolupament del tumor. “Sabíem que el càncer altera la física dels teixits”, diu Conte. “Ara estem comprenent gradualment que la física dels teixits també retroalimenta la progressió del càncer. Aquesta reciprocitat obre noves vies per enfortir les teràpies actuals o fins i tot per dissenyar-ne de noves, com en el cas de la mecanoterapèutica”.
Començant amb una capa de cèl·lules normals
Les cèl·lules de l’epiteli operen de manera altament coordinada per mantenir l’arquitectura i la morfologia que el teixit requereix per fer la seva funció.
La pèrdua d’aquest equilibri i la ruptura posterior de l’arquitectura dels teixits són un segell distintiu dels tumors que comencen a l’epiteli, que representen fins al 90% de tots els càncers.
Conte i el seu equip internacional d’investigadors van estudiar com la física està involucrada en aquest procés quan l’oncogèn RAS s’activa en una sola capa de cèl·lules epitelials. “Identificar canvis mecànics en l’àmbit cel·lular directament al cos humà és difícil. Aleshores, el nostre principal desafiament va ser desenvolupar una forma de fer créixer teixit humà normal al laboratori i després monitorar en temps real l’estructura i la mecànica dels tumors en aquests teixits quan activem l’oncogèn RAS”, assenyala la Dra. Agata Nyga, primera autora de l’estudi.
Transformant el component maligne de 2D a 3D
Els investigadors van cultivar capes 2D de cèl·lules epitelials al laboratori i van activar l’oncogèn RAS en mostres seleccionades. En només 24 hores, l’activació oncogènica va induir inestabilitat estructural i mecànica als teixits en desequilibrar les forces intercel·lulars altament controlades que donen als epitelis la seva funció de barrera. En menys de 48 hores, els teixits on RAS estava activat s’havien transformat en massa 3D, indicatiu de l’inici del creixement tumoral.
D’altra banda, les mostres d’epitelis no transformats van mantenir la seva estructura en 2D en forma de capa, com ara el control. Una inspecció més propera de les mostres amb l’oncogèn RAS activat va revelar que les cèl·lules s’havien separat primer en dues capes discretes, que preparaven tot el teixit per contraure’s i formar una massa cancerosa 3D. Els investigadors van donar suport a les seves troballes modelant les dades en una simulació per ordinador.
“El nostre estudi va mostrar que el canvi d’una estructura 2D a 3D està controlat per un mecanisme físic específic del teixit transformat per RAS. Això significa que totes les cèl·lules transformades amb RAS que formen el teixit han de coordinar el seu esforç mecànic de manera física específica per provocar el canvi morfològic. Si entenem per què i com passa això, és possible que els canvis físics d’aquest tipus es puguin utilitzar com a marcadors del començament del càncer en el futur, que després podrien ser l’objectiu de les mecanoteràpies”, assenyala Conte.
“L’evidència experimental que dona suport a la naturalesa mecànica del càncer s’està tornant aclaparadora i l’escepticisme del passat amb què s’han tractat aquestes idees ha començat a retrocedir”, diu Conte. “No obstant això, encara tenim feina per fer per convèncer completament la comunitat d’investigadors de càncer (i als consells de recerca que financen la nostra recerca) que cal un enfocament més inclusiu per estudiar el càncer: un enfocament que combini la mecànica amb la bioquímica, immunologia i biologia molecular”.
En menys de 48 hores, els teixits on el gen RAS estava activat s’havien transformat en massa 3D, indicatiu de l’inici del creixement tumoral.
Vito Conte
Article de referència:
Agata Nyga, Jose J. Muñoz, Suze Dercksen, Giulia Fornabaio, Marina Uroz, Xavier Trepat, Buzz Baum, Helen K. Matthews and Vito Conte. Oncogenic RAS instructs morphological transformation of human epithelia via differential tissue mechanics. Science Advances, 2021.
