A l’estudi, publicat avui a la revista Cell Metabolism, també ha demostrat, en models animals, que és possible revertir aquesta deficiència.
La malaltia renal crònica afecta a més de 697 milions de persones a tot el món. En total, s’estima que cada any moren 1.2 milions de persones a causa d’aquesta malaltia, la qual cosa representa gairebé el 5% de totes les morts anuals a escala mundial. Malgrat l’enorme càrrega econòmica i personal que això comporta, fins ara es desconeixien quins eren els mecanismes biològics darrere d’aquesta afecció, a causa de la complexitat estructural i funcional del ronyó.
En un estudi publicat avui a la prestigiosa revista Cell Metabolism, investigadors de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), liderats per la Dra. Núria Montserrat, en col·laboració amb investigadors de la Universitat de Pennsilvània i de l’Institut de Ciència i Tecnologia de Gwangju, han identificat els gens responsables de la malaltia renal crònica i han demostrat que és possible revertir aquesta deficiència, obrint així una possible ruta terapèutica contra el mal renal.
Fent ús de tècniques innovadores com la seqüenciació d’ARN a escala de cèl·lula individual, els investigadors van desxifrar el paper crucial que exerceixen els gens del metabolisme lipídic a l’hora de protegir enfront de la insuficiència renal crònica. Per a això, les anàlisis es van realitzar amb models animals i amb minirronyons humans, on els resultats es van validar utilitzant gairebé un centenar de mostres de pacients.
En adults sans, cadascun dels nostres ronyons conté una mitjana d’1.5 milions de nefrones, les unitats funcionals bàsiques del ronyó que filtren constantment els productes de deixalla de la sang. Entre les diferents cèl·lules que conformen aquestes unitats de filtració, les cèl·lules epitelials del túbul proximal de la nefrona són les encarregades de realitzar la reabsorció d’aigua i soluts, representant el 90% del total de la massa renal. En gairebé tots els casos de malaltia renal crònica, es produeix un mal en aquestes cèl·lules, però fins ara, no se sabia quins mecanismes cel·lulars eren els responsables de tal disfunció.
Mitjançant la seqüenciació de l’ARN de cadascuna dels milers de cèl·lules presents al ronyó, els investigadors van observar, per primera vegada, diferències importants entre les cèl·lules sanes i malaltes del túbul proximal. En concret, als ronyons de ratolins amb malaltia renal crònica, van detectar que una major proporció de les cèl·lules del túbul proximal presentaven una signatura molecular diferent de l’oposada en els ronyons d’animals sans.
Davant aquestes observacions, les investigadores d’IBEC van fer un pas més i, utilitzant minirronyons humans, van demostrar que aquests canvis eren deguts a una disminució en l’expressió d’alguns dels gens que regulen el metabolisme dels lípids en les cèl·lules del túbul proximal. A més, “gràcies a un abordatge multidisciplinari, i utilitzant models animals i minirronyons humans que generem mitjançant bioenginyeria a l’IBEC, vam descobrir que, en corregir aquesta deficiència, les cèl·lules del túbul proximal podien recuperar la seva funció en els diferents models d’estudi”, explica la Dra. Montserrat.
Tècniques d’anàlisis innovadores: enginyeria genètica i cel·lular
Combinant la seqüenciació d’ARN a escala de cèl·lula individual, i l’ús de bioenginyeria per a produir minirronyons, va ser possible identificar a escala cel·lular les diferències clau entre els ronyons sans i malalts.
Els minirronyons humans —també denominats organoides de ronyó— estan creats mitjançant tècniques de bioenginyeria a partir de cèl·lules mare humanes, i recullen alguns aspectes de la complexitat d’aquest òrgan real. El passat mes d’abril, ja van demostrar la seva eficàcia com a model d’estudi en utilitzar-los per a desxifrar en temps rècord com la SARS-Co-V2 interacciona i infecta les cèl·lules d’aquests mini-ronyons, a més d’identificar una teràpia dirigida a reduir la càrrega viral.
En aquest estudi, la seqüenciació d’ARN a escala de cèl·lula individual de les mostres dels minirronyons s’ha realitzat al laboratori del Dr. Felipe Prósper de la Clínica Universitat de Navarra i CIM Universitat de Navarra. “El ronyó té més de 23 tipus de cèl·lules diferents”, explica la Dra. Montserrat. “Fa uns anys, era necessari examinar múltiples mostres per separat per a obtenir la informació, la qual cosa podia comportar anys de treball, ara aquesta mateixa informació la podem obtenir en pocs dies”, i afegeix: “amb la seqüenciació d’ARN de cadascuna de les cèl·lules del ronyó i utilitzant múltiples mostres, podem identificar quins gens estan diferencialment expressats en cadascuna de les cèl·lules”.
Estudiant aquestes diferències o, dit d’una altra manera, analitzant la “signatura” de l’expressió de l’ARN de cadascuna d’aquestes cèl·lules, els investigadors van identificar que la disfunció del túbul proximal és conseqüència de la desregulació d’una via metabòlica clau. Específicament, a les mostres malaltes de ratolins, també es va trobar una major proporció de cèl·lules immadures. “Se sap que una petita proporció de les cèl·lules dels túbuls proximals del ronyó presenten un comportament similar al de les cèl·lules mare”, assenyala la Dra. Carmen Hurtado del Pou, investigadora de l’IBEC i coautora de l’estudi. “Quan es produeixen danys en el ronyó, el túbul proximal tendeix a respondre molt ràpidament, ja que pot restaurar les parts de la nefrona que estan lesionades. No obstant això, durant la malaltia renal crònica, aquestes cèl·lules perden la seva capacitat regenerativa”, subscriu la Dra. Montserrat.
El paper protector del metabolisme en el mal renal
Aquest treball ha identificat els gens metabòlics que es desactiven quan el ronyó està sotmès a un mal crònic, perdent-se la “signatura” sana en les cèl·lules del túbul proximal del ronyó. Per a aquesta signatura, el receptor d’estrogen alfa (ESRRa, per les seves sigles en anglès) és un dels marcadors que té un paper més rellevant. “Aquests gens són especialment importants per a les cèl·lules del túbul proximal, ja que necessiten tenir un metabolisme molt actiu. De fet, després de les cèl·lules del cor, són aquestes cèl·lules les que tenen el requeriment energètic més gran del nostre cos“, explica la Dra. Montserrat. “Quan l’expressió dels gens que controlen el metabolisme dels lípids disminueix, el ronyó perd la seva capacitat de respondre enfront del mal”, afegeix la Dra. Carmen Hurtado del Pou.
Mitjançant la generació de minirronyons, les investigadores de l‘IBEC van poder simular condicions de cultiu amb la finalitat de manipular els nivells d’ESRRa a les cèl·lules d’aquests miniòrgans. Quan es va tornar a encendre l’ESRRa, el túbul proximal semblava tornar a recuperar la seva funció. Tals observacions es donaven als models animals que els col·laboradors de la Universitat de Pennsilvània —els qui fa dos anys ja van publicar, per primera vegada, l’ús de la seqüenciació d’ARN a escala de cèl·lula individual en ronyons de ratolins sans.
Aquest treball demostra que la combinació de tecnologies emergents, com la seqüenciació d’ARN a escala de cèl·lula única i els miniòrgans, poden ser molt avantatjoses a l’hora d’avançar en recerca biomèdica. Aquest estudi proposa que, juntament amb l’ESRRa, existeixen altres receptors nuclears que poden actuar, en un futur pròxim, com a dianes terapèutiques per a revertir la malaltia renal crònica.
L’estudi ha estat codirigit per la Dra. Núria Montserrat, Professora de Recerca ICREA i Investigadora principal del grup “Pluripotència per a la regeneració d’òrgans” de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), el Dr. Katalin Susztak de la Universitat de Pennsilvània i el Dr. Jihwan Park de l’Institut de Ciència i Tecnologia de Gwangju.
Núria Montserrat també és membre del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa en Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER BBN).
Sobre l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC):
L’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) és un centre CERCA (Centres de Recerca de Catalunya), dues vegades reconegut com a Centre d’Excel·lència Severo Ochoa, i membre de l’Institut de Ciència i Tecnologia de Barcelona (BIST). L’IBEC duu a terme recerques multidisciplinàries d’excel·lència a la frontera entre l’enginyeria i les ciències de la vida per a generar coneixement, integrant camps com la nanomedicina, biofísica, biotecnologia, enginyeria de teixits i les aplicacions tecnològiques de la informació en el camp de la salut. L’IBEC es va crear en 2005 per la Generalitat de Catalunya, la Universitat de Barcelona (UB) i la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC).
Per a més informació contactar amb:
Àngels López
Departament de comunicació (IBEC)
alopez@ibecbarcelona.eu
