La capacitat de desenvolupar models cel·lulars amb característiques de dues malalties neurodegeneratives no relacionades en les mateixes neurones podria ajudar en l’estudi d’altres dolències neurodegeneratives amb diagnòstic similar, com l’Alzheimer.
Aquest treball, publicat en la revista Molecular Neurobiology, és el resultat de la col·laboració entre experts del Grup de Neurobiologia Molecular i Cel·lular de l’IBEC, i el neuropatòleg Isidre Ferrer, catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de l’Institut de Neurociències, i el neuròleg Adolfo López, de l’Hospital Universitari Donostia de Sant Sebastià. Va començar quan els metges van analitzar el cervell d’un pacient mort i van revelar que, a més d’una tauopatia – un trastorn neurodegeneratiu -, el pacient també tenia una mutació genètica que causa una altra malaltia neurodegenerativa molt més rara coneguda com a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), una prionopatia que implica una mutació del gen de la proteïna priònica PRNP.
Trobar dues malalties neurodegeneratives de diferent origen en el mateix pacient va encuriosir els metges, que van decidir contactar amb els investigadors de l’IBEC per arribar al fons del misteri. Excepcionalment, els col·laboradors van comptar amb el generós suport d’un membre de la família del pacient portador de la mateixa mutació, que va donar cèl·lules de la pell. Els investigadors van ser capaços de reprogramar aquestes cèl·lules somàtiques i convertir-les en neurones per estudiar l’aparent relació entre la tauopatia i la mutació observada en el gen PRNP. “Les neurones generades en aquest estudi són la primera línia de cèl·lules induïdes a partir de fibroblastos d’un pacient amb GSS”, diu José Antonio Del Río, professor de la Universitat de Barcelona i investigador principal a l ’IBEC, qui va coordinar la recerca.
La reprogramació de fibroblastos per generar neurones es va dur a terme en dues etapes. Durant la primera, els fibroblastos van ser reprogramats en cèl·lules mare pluripotents induïdes (cèl·lules iPS, de l’anglès induced pluripotent stem cells). Aquesta transició va ser desenvolupada pel grup de l’Ángel Raya, Director del Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR[B]). El segon pas, que consisteix a diferenciar les cèl·lules iPS en neurones, es va dur a terme en els grups de Rosario Sánchez-Pernaute (Inbiomed), Joaquín Castilla (CiCBiogune) i del Prof. Del Río de l’IBEC. “Vam treballar en paral·lel a causa de la complexitat de crear neurones a partir de cèl·lules pluripotents. Afortunadament, vam trobar que els dos mètodes proposats generen amb èxit neurones completament funcionals”, diu Del Río.
Les neurones diferenciades amb la mutació PRNP tenien la seva funció natural alterada, donant lloc a un augment de la fosforilació de tau – signe distintiu de la tauopatia -, desorganització microtubular i mort cel·lular. Aquesta relació funcional entre la PRNP i la degeneració tau demostrada aquí va ser observada prèviament durant l’evolució dels pacients amb malaltia d’Alzheimer en una publicació dirigida per Rosalina Gavín, investigadora sènior del laboratori del Prof. Del Río.
La combinació d’aquests dos processos en una única línia cel·lular obre la via per estudiar la seva possible relació o co-ocurrència en altres malalties neurodegeneratives com el Parkinson o l’Alzheimer, que en alguns pacients es desenvolupen juntament amb altres trastorns que impliquen mutacions en el gen PRNP. “Aquesta inesperada relació obre la porta a la cerca de noves dianes terapèutiques que evitin que ambdues malalties es complementin per provocar la degeneració i la mort neuronal”, afirma Andreu Matamoros, investigador del grup del Prof. Del Río a l’IBEC i primer autor de l’estudi.
El grup de l’IBEC coordina la Red Española de Excelencia en Investigación Priónica (Prionet SPAIN), que inclou a membres de CJD España, una associació de pacients. “Amb ells, podem compartir experiències i resultats científics que poden ajudar a altres pacients i les seves famílies, així com entendre millor les malalties que pateixen”, diu Del Río.
Aquesta recerca ha estat finançada per diverses fonts, incloent EiTB Maratoia (BioEF), FIS (ISCIII), MINECO, CIBERNED, La Marato de TV3, ICREA, i l’EU’s Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND). La tesi doctoral de l’Andreu Matamoros ha estat finançada per la Fundació Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno.
—
Source article: Matamoros-Angles, A., Gayosso, L.M., Richaud-Patin, Y. et al. Mol Neurobiol (2017). iPS Cell Cultures from a Gerstmann-Sträussler-Scheinker Patient with the Y218N PRNP Mutation Recapitulate tau Pathology. Molecular Neurobiology, doi:10.1007/s12035-017-0506-6
