La investigació, realitzada en ratolins, mostra com aquestes diminutes nanomàquines s’impulsen amb urea present a l’orina i es dirigeixen específicament al tumor, atacant-lo amb un radioisòtop que transporten a la seva superfície. El treball, liderat per l’IBEC i el CIC biomaGUNE, obre la porta a nous tractaments més eficients per al càncer de bufeta.
El càncer de bufeta té una de les taxes d’incidència més elevades del món, sent a més el quart tumor més freqüent en homes. Tot i no tenir una elevada mortalitat, gairebé la meitat dels tumors de bufeta tornen a aparèixer al cap de 5 anys, de manera que es requereix una vigilància continuada del pacient, amb freqüents visites a l’hospital i la necessitat de repetir el tractament. Per tot això, el càncer de bufeta és un dels més costosos de curar.
Els tractaments actuals que impliquen l’administració de fàrmacs directament a l’interior de la bufeta han demostrat bones taxes de supervivència, però una eficàcia terapèutica baixa. Una alternativa prometedora és l’ús de nanopartícules, capaces de fer arribar l’agent terapèutic directament al tumor. En especial, destaquen els nanorobots, nanopartícules amb capacitat d’autopropulsar-se per l’interior del cos.
Ara, un estudi publicat a la prestigiosa revista Nature Nanotechnology mostra com un equip de recerca ha estat capaç de reduir en un 90% la mida de tumors de bufeta en ratolins administrant una sola dosi de nanorobots propulsats per urea.
Aquestes diminutes nanomàquines estan formades per una esfera porosa de sílice. En la seva superfície, incorporen diversos components amb funcions específiques. Un d’ells és l’enzim ureasa, una proteïna que reacciona amb la urea, present a l’orina, fent que la nanopartícula sigui capaç de propulsar-se. Un altre component clau és el iode radioactiu, un radioisòtop utilitzat comunament per al tractament localitzat de tumors.
“Amb una sola dosi veiem una disminució del 90% del volum del tumor. És molt més eficient, tenint en compte que l’habitual en pacients amb aquest tipus de tumors és que vagin entre 6 i 14 vegades a l’hospital.”
Samuel Sánchez
El treball, liderat per l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i el CIC biomaGUNE i desenvolupat amb la col·laboració de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), obre la porta a nous tractaments per al càncer de bufeta, que redueixin el temps d’hospitalització, cosa que implicaria un menor cost i una major comoditat per al pacient.
“Amb una sola dosi veiem una disminució del 90% del volum del tumor. És molt més eficient, tenint en compte que l’habitual en pacients amb aquest tipus de tumors és que vagin entre 6 i 14 vegades a l’hospital. Amb aquest tipus de tractament augmentaríem l’eficiència, reduint el temps d’hospitalització i el cost del tractament.” Explica Samuel Sánchez, professor d’investigació ICREA a l’IBEC i líder de l’estudi.
El següent pas, en el qual ja està treballant l’equip, és estudiar si aquests tumors tornen a aparèixer després del tractament.
Un viatge al·lucinant a l’interior de la bufeta
En investigacions prèvies, els científics van confirmar que la capacitat dels nanorobots els permetia assolir totes les parets de la bufeta. Aquesta característica suposa un avantatge respecte al procediment actual, on un cop administrat el tractament directament a la bufeta, el pacient ha de canviar de posició cada mitja hora per aconseguir que el fàrmac arribi a totes les parets.
“Aquests nanorobots tenen la capacitat de descompondre la matriu extracel·lular del tumor fet que podria afavorir una major penetració tumoral.”
Meritxell Serra Casablancas
El nou treball va més enllà en demostrar no només la mobilitat de les nanopartícules a la bufeta, sinó també la seva acumulació específica en el tumor. Això va ser possible gràcies a diferents tècniques, incloses imatges mèdiques de tomografia per emissió de positrons (PET) dels ratolins, així com imatges de microscòpia sobre els teixits extirpats després de la finalització de l’estudi. Aquestes últimes es van prendre mitjançant un sistema de microscòpia de fluorescència desenvolupat específicament per a aquest projecte a l’ IRB Barcelona. El sistema permet observar la bufeta completa, escanejant les diferents capes de l’òrgan per després obtenir una reconstrucció en 3D.
“L’innovador sistema òptic que hem desenvolupat, ens va permetre, anul·lar la llum que reflectia el mateix tumor i així identificar i localitzar les nanopartícules en tot l’òrgan, sense un marcatge previ, a una resolució sense precedents. Així vam veure que els nanorobots no només assolien el tumor, sinó que aconseguien accedir al seu interior, per afavorir així l’actuació del radiofàrmac”, explica Julien Colombelli, líder de la plataforma científica de Microscòpia Digital Avançada de l’IRB Barcelona.
Desxifrar per què els nanorobots són capaços d’accedir a l’interior del tumor va ser un desafiament. Els nanorobots no contenen anticossos específics per reconèixer el tumor, i normalment, el teixit tumoral és més rígid que el teixit sa.
“No obstant això, observem que aquests nanorobots tenen la capacitat de descompondre la matriu extracel·lular del tumor en augmentar localment el pH mitjançant una reacció química d’autopropulsió. Aquest fenomen podria afavorir una major penetració tumoral i va resultar ser beneficiós per assolir una acumulació preferencial en el tumor”, detalla Meritxell Serra Casablancas, co-primera autora de l’estudi i investigadora de l’IBEC.
Així, els científics van arribar a la conclusió que els nanorobots xoquen amb l’uroteli com si fos una paret, però en el tumor, en ser més esponjós, penetren i s’acumulen al seu interior. Un factor clau és la mobilitat dels nanobots, que augmenta la probabilitat que arribin al tumor.
“L’administració localitzada dels nanorobots que porten el radioisòtop disminueix la probabilitat de generar efectes adversos.”
Jordi Llop
A més, segons declara Jordi Llop, investigador del CIC biomaGUNE i colíder de l’estudi “L’administració localitzada dels nanorobots que porten el radioisòtop disminueix la probabilitat de generar efectes adversos, i l’elevada acumulació en el teixit tumoral afavoreix l’efecte radioterapèutic”.
“Els resultats d’aquest estudi obren la porta a la utilització d’altres radioisòtops amb més capacitat d’induir efecte terapèutic, però l’ús del qual es veu restringit quan els radiofàrmacs s’han d’administrar de forma sistèmica”, afegeix Cristina Simó, co-primera autora de l’estudi.
Anys de treball i una spin-off
L’estudi reuneix els resultats de més de tres anys de treball col·laboratiu entre diverses institucions. Part de les dades deriven de les tesis doctorals de Meritxell Serra i Ana Hortelao, ambdues investigadores en el grup de Nano biodispositius intel·ligents de l’IBEC, liderat per Sánchez. També de la tesi de Cristina Simó, co-primera autora de l’estudi, qui va dur a terme la seva recerca predoctoral al Laboratori de Radioquímica i Imatge Nuclear liderat per Jordi Llop al CIC biomaGUNE. S’afegeix l’experiència en el model animal de la malaltia del grup de la UAB liderat per Esther Julián. A més, el projecte ha rebut finançament del Consell de Recerca Europeu (ERC) i la Fundació “La Caixa”.
La tecnologia en la qual es basen aquests nanorobots, en els quals Samuel Sánchez i el seu equip han treballat durant més de set anys, ha estat patentada recentment i és la base de Nanobots Therapeutics, spin-off de l’IBEC i ICREA creada el gener del 2023.
L’empresa, fundada per Sánchez, representa un pont entre la investigació i l’aplicació clínica: “Obtenir un bon finançament per a la spin-off és crucial per poder continuar desenvolupant aquesta tecnologia i, si tot va bé, que pugui arribar al mercat i a la societat. Al juny, només després de 5 mesos des de la creació de Nanobots Tx, tanquem la primera ronda de finançament amb èxit, i estem emocionats pel futur.”, ressalta Sánchez.
Innovació tecnològica en microscòpia per localitzar els nanorobots
El treball amb nanorobots ha suposat un important desafiament científic en tècniques de bioimatge per a la visualització d’aquests elements en els teixits i el mateix tumor. Les tècniques no invasives més habituals utilitzades en l’àmbit clínic -com PET- no tenen la resolució necessària per ubicar a escala microscòpica aquestes partícules de mida molt reduïda. Per això, la Plataforma Científica de Microscòpia de l’IRB Barcelona, va fer servir una tècnica de microscòpia que implica l’ús d’una làmina de llum làser per il·luminar les mostres i permet obtenir imatges tridimensionals per dispersió de la llum en xocar amb teixits i partícules. En observar que el mateix tumor dispersava part de la llum, generant interferències, van desenvolupar una nova tècnica basada en llum polaritzada que anul·la tota la dispersió procedent del teixit i les cèl·lules del mateix tumor. Això va permetre visualitzar i localitzar els nanorobots sense necessitat d’haver-los marcat prèviament amb tècniques moleculars.
Sobre l’IBEC
L’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) és un centre CERCA, dues vegades reconegut com a Centre d’Excel·lència Severo Ochoa, i amb el segell TECNIO, desenvolupador de tecnologia i facilitador d’empreses. L’IBEC és membre de l’Institut de Ciència i Tecnologia de Barcelona (BIST) i realitza una recerca multidisciplinària d’excel·lència a la frontera entre l’enginyeria i les ciències de la vida per a generar coneixement, integrant camps com la nanomedicina, la biofísica, la biotecnologia, l’enginyeria de teixits i les aplicacions de les tecnologies de la informació en el camp de la salut. L’IBEC va ser creat en 2005 per la Generalitat de Catalunya, la Universitat de Barcelona (UB) i la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC).
Article referenciat:
Cristina Simó, Meritxell Serra-Casablancas, Ana C. Hortelao, Valerio Di Carlo, Sandra Guallar-Garrido, Sandra Plaza-García, Rosa Maria Rabanal, Pedro Ramos-Cabrer, Balbino Yagüe, Laura Aguado, Lídia Bardia, Sébastien Tosi, Vanessa Gómez-Vallejo, Abraham Martín, Tania Patiño, Esther Julián, Julien Colombelli, Jordi Llop, Samuel Sánchez. Radionuclide therapy with accumulated urease-powered nanobots reduces bladder tumor size in an orthotopic murine model. Nature Nanotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01577-y
