Investigadors de l’IBEC demostren com les forces físiques desregulen el rellotge circadiari de les cèl·lules, el mecanisme que controla els canvis fisiològics cada 24h. La troballa pot ajudar a entendre millor l’envelliment i certes malalties, com alguns tipus de càncer, en què el rellotge circadiari deixa de funcionar correctament.
Els éssers vius posseeixen un cicle biològic intern, conegut com a rellotge circadiari, que els permet adaptar-se a les modificacions ambientals derivades de la rotació de la Terra. Activitats fisiològiques crucials com el son, el metabolisme, les variacions hormonals, de temperatura corporal i de tensió arterial estan regulades per aquest rellotge intern. El 2017 el Premi Nobel de Medicina es va concedir als investigadors que van realitzar importants troballes sobre els mecanismes que el controlen.
El correcte funcionament del rellotge és fonamental perquè els éssers vius es puguin anticipar als canvis entre el dia i la nit, i adaptar la seva fisiologia per fer-hi front. Un exemple del desajust entre el rellotge circadiari i l’ambient extern és el trastorn conegut com a “jet lag”, que es tradueix en canvis fisiològics en les persones que viatgen per diferents fusos horaris en poques hores.
Ara, un grup d’investigadors liderats pel professor de recerca ICREA i líder del grup Dinàmica Integrativa de cèl·lules i teixits de l’IBEC, Xavier Trepat, han fet un pas més per desxifrar el seu funcionament i han descrit el mecanisme pel qual el rellotge circadiari de les cèl·lules es desregula en resposta a forces físiques externes. El treball, fruit d’una col·laboració entre l’IBEC i la Universitat Pompeu Fabra a Barcelona, es va publicar ahir a la revista Journal of Cell Biology.
Proteïna YAP: clau en la desregulació del rellotge intern en resposta a forces físiques
En els mamífers, el rellotge circadiari central es localitza al cervell i es regula principalment per la llum. No obstant això, cada cèl·lula té el seu petit rellotge intern que percep i s’adapta al microambient que l’envolta.
“Recentment s’ha descrit que les forces mecàniques són capaces de desregular el rellotge circadiari. El que mostrem ara és el mecanisme molecular pel qual això succeeix”.
Juan F. Abenza, investigador de l’ IBEC i co-primer autor de l’estudi.
A través d’experiments in vitro utilitzant fibroblasts de ratolí, cèl·lules del teixit connectiu encarregades entre altres coses de mantenir la seva estructura, han vist que la proteïna YAP (de l’anglès Yes-Associated Protein), és la clau en la desregulació del rellotge circadiari. Aquesta mateixa proteïna també controla la proliferació cel·lular i està relacionada amb el desenvolupament de metàstasi en diferents tipus de càncer.
La proteïna YAP és el punt cap a on conflueixen els senyals mecànics externs i que fa que les cèl·lules siguin capaces de percebre la rigidesa del seu entorn. YAP es troba en una forma inactiva en el citoplasma de les cèl·lules, i en resposta a estímuls mecànics, s’activa i entra en el nucli, on actua concretament sobre alguns gens “diana” iniciant una resposta a l’estímul inicial.
Els investigadors han utilitzat tècniques avançades de microscòpia confocal, microfabricació i anàlisis customitzades per ordinador per estudiar el funcionament del rellotge circadiari en cèl·lules individuals. Han aplicat pertorbacions mecàniques, bioquímiques i genètiques de manera controlada sobre les cèl·lules i han vist que un d’aquests gens “diana” de YAP és Rev- erbα, un gen clau en el control del rellotge circadiari.
“Quan una força física afecta la cèl·lula, la proteïna YAP se’n va del citoplasma al nucli i afecta el gen Rev-erbα, pertorbant les oscil·lacions circadiàries”.
Leone Rossetti, investigador de l’IBEC i co-primer autor de l’estudi.
L’observació que YAP altera el ritme de les cèl·lules afegeix una nova dimensió a la regulació del rellotge circadiari i aporta elements que poden contribuir a explicar perquè deixa de funcionar correctament en cèl·lules canceroses i en procés d’envelliment.
Xavier Trepat, líder de l’estudi, és també professor a la Universitat de Barcelona (UB) i membre del Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
Article referenciat:
Juan F. Abenza, Leone Rossetti, Malèke Mouelhi, Javier Burgués, Ion Andreu, Keith Kennedy, Pere Roca-Cusachs, Santiago Marco, Jordi García-Ojalvo, Xavier Trepat. Mechanical control of the mammalian circadian clock via YAP/TAZ and TEAD. J Cell Biol (2023). DOI: 10.1083/jcb.202209120
