Investigadors de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i de la Universitat de Barcelona (UB) han aconseguit crear les primeres neurones altament madures a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (iPSCs) usant un material sintètic, cosa que obre noves oportunitats per a la investigació mèdica i possibles teràpies per a malalties neurodegeneratives i lesions traumàtiques. L’estudi acaba de publicar-se a la revista Cell Stem Cell.
Fins ara, s’havia aconseguit generar neurones a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes, però aquestes neurones presentaven un grau de maduresa funcional insuficient, semblant al de neurones en etapes primerenques de desenvolupament. Això limitava la seva capacitat per investigar malalties neurodegeneratives, ja que són les neurones adultes les que degeneren. La maduració ineficient de les neurones diferenciades a partir d’iPSC, es devia en part a la manca de senyals que es troben a l’entorn de les neurones, la matriu extracel·lular.
“Es tracta de la primera vegada que s’aconsegueixen madurar neurones derivades d’iPSC humanes amb una matriu sintètica. Aquesta plataforma permetrà als laboratoris disposar de neurones madures humanes per estudiar múltiples malalties neurològiques i desenvolupar noves teràpies”, comenta Zaida Álvarez, investigadora Ramón y Cajal a l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i coprimera autora de l’estudi.
La matriu extracel·lular és essencial per al desenvolupament de cèl·lules al laboratori, ja que proporciona suport estructural, regula la senyalització i diferenciació cel·lular, manté la seva integritat i proporciona un ambient adequat per al creixement cel·lular.
Per recrear la matriu extracel·lular i aconseguir una maduració i funcionalitat similar a les neurones del sistema nerviós en conficions fisiològiques, els investigadors van utilitzar «molècules ballarines», una tècnica revolucionària presentada l’any passat per la Dra. Zaida Álvarez de l’IBEC i el professor Samuel I. Stupp de la Universitat de Northwestern.
El primer pas va ser diferenciar les iPSCs humanes en neurones motores i corticals per posteriorment col·locar-les en nanofibres compostes per «molècules ballarines», on els investigadors van observar que la capacitat de senyalització i de ramificació de les neurones havia millorat, cosa que permetia que es generessin millors contactes sinàptics entre si.
Els investigadors creuen que, en avançar l’edat de les neurones en cultius cel·lulars, es podran millorar els experiments per comprendre millor les malalties d’aparició tardana. “Comptar amb neurones madures al laboratori és essencial per avançar en la comprensió de malalties neurodegeneratives, com la malaltia d’Alzheimer, Parkinson o l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), i en el desenvolupament de teràpies eficaces i segures”, comenta Alberto Ortega, investigador Ramon i Cajal a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona (UB), membre de l’Institut de Neurociències de la UB (UBneuro) i co-primer autor de l’estudi.
Habilitats sincronitzades de “ball”
Per desenvolupar les neurones madures, els investigadors van utilitzar nanofibres compostes per «molècules ballarines», un material que Zaida Álvarez va desenvolupar al laboratori de Stupp com un tractament potencial per a lesions agudes de la medul·la espinal. En investigacions anteriors publicades a la revista Science, Zaida Álvarez va descobrir com canviar el moviment de les molècules perquè puguin trobar i connectar-se de manera més eficient als receptors cel·lulars que estan en constant moviment.
Al nou estudi, Zaida Álvarez i Alberto Ortega van trobar que les nanofibres amb més moviment molecular van donar lloc a millores en els cultius de neurones humanes. En altres paraules, les neurones cultivades en aquests materials sintètics més dinàmics van mostrar més maduresa, amb menys agregació i amb una senyalització més intensa.
“Creiem que això funciona perquè els receptors es mouen molt ràpid a la membrana cel·lular i les molècules de senyalització de les nostres bastides també es mouen molt ràpid”, explica Stupp, director de l’Institut Simpson Querrey de BioNanotecnologia (SQI) i professor distingit Severo Ochoa a l’IBEC.
Com a part de la recerca, es van agafar cèl·lules d’un pacient amb ELA per transformar-les en neurones específiques del pacient, el tipus cel·lular afectat en aquesta malaltia neurodegenerativa. Aquestes neurones es van cultivar durant dos messos en els materials sintètics per a desenvolupar característiques pròpies de la malaltia de l’ELA. “Això no només ha proporcionat una nova finestra per estudiar l’ELA, sinó que aquest sistema també es podrà utilitzar per estudiar i provar possibles teràpies en altres malalties neurològiques” comenta Evangelos Kiskinis, professor de neurologia i neurociència a l’Escola de Medicina Feinberg de la Universitat Northwestern i investigador Robertson de la New York Stem Cell Foundation.
Esperances de tractament futur per a lesions de la medul·la espinal, malalties neurodegeneratives
Més endavant, aquestes neurones altament funcionals, gràcies al material sintètic, podrien trasplantar-se en pacients amb pèrdua de neurones, per lesió o malaltia, cosa que podria restaurar la cognició o les sensacions perdudes. I, pel fet que les cèl·lules inicials podrien provenir del mateix pacient, les neurones derivades i trasplantades no generarien rebuig.
A l’estudi, també hi ha participat Kohei Sato investigador a l’escola de ciències de la vida i tecnologia a l’Institut Tecnològic de Tòquio i Elisabeth Engel, investigadora principal del grup de biomaterials per a teràpies regeneratives de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).
L’estudi, “Les bastides de matriu extracel·lular artificial de molècules mòbils milloren la maduració de les neurones derivades de cèl·lules mare humanes”, ha rebut finançament de les entitats següents: Ministeri de Ciència, Govern d’Espanya, beca Mike Lane de Castellers de Vila de Gràcia 2021, AFM-Telethon Trampoline, Beatriu de Pins 2019, beca Ramon i Cajal, Centre de Nanomedicina Regenerativa de l’Institut Simpson Querrey de BioNanotecnologia, Institut Nacional de Trastorns Neurològics i Accidents Cerebrovasculars dels Instituts Nacionals de la Salut de l’Envelliment dels NIH, Institut Nacional de Ciències Biomèdiques dels NIH Imaging and Bioengineers, NIH National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, Les Turner ALS Foundation, New York Stem Cell Foundation, Departament d’Energia dels EUA i la Fundació de Recerca de Veterans Americans Paralitzats.
Article de referència:
Zaida Álvarez, J. Alberto Ortega, Kohei Sato, Ivan R. Sasselli, Alexandra N. Kolberg-Edelbrock, Ruomeng Qiu, Kelly A. Marshall, Thao Phuong Nguyen, Cara S. Smith, Katharina A. Quinlan, Vasileios Papakis, Zois Syrgiannis, Nicholas A. Sather, Chiara Musumeci, Elisabeth Engel, Samuel I. Stupp and Evangelos Kiskinis. Artificial extracellular matrix scaffolds of mobile molecules enhance maturation of human stem cell-derived neurons. Cell Stem Cell (2023), DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.12.010
