El sistema nerviós dels vertebrats, incloent-hi els circuits neuronals de la medul·la espinal i del tronc de l’encèfal, es basen entre d’altres, en el correcte funcionament dels receptors de glicina (GlyR). Aquests receptors estan implicats en la locomoció, la sensació de dolor, la respiració i la funció auditiva i molt sovint el seu mal funcionament està relacionat amb el desenvolupament de trastorns neurològics greus. S’han descrit molt pocs medicaments fins al moment capaços de modular els receptors de glicina i, malauradament, no són molt específics i causen efectes secundaris.
Ara, un consorci europeu (Modulightor) coordinat pel professor d’investigació ICREA Pau Gorostiza, líder del grup “Nanoprobes i Nanoswitches” a l’IBEC i membre del Centre de Xarxes d’Investigació Biomèdica en Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER-BBN), ha desenvolupat, per primera vegada, molècules orgàniques que confereixen als GlyRs sensibilitat a la llum, anomenades Glyght i Azo-NZ1. El treball, publicat en dos articles en les revistes eNeuro i Cell Chemical Biology, mostra un control efectiu i específic sobre l’activitat de GlyR in vitro i in vivo. Aquestes molècules orgàniques fotocròmiques poden ser controlades per la llum d’una manera no invasiva i permeten una selectivitat espacial i temporal precisa, afavorint l’acció específica de medicaments. Els altres laboratoris del consorci estan dirigits per Carme Rovira (Universitat de Barcelona), Piotr Bregestovski (Universitat Aix-Marseille), i Burkhard König (Universitat de Regensburg).
Glyght i Azo-NZ1 confereixen als receptors de glicina la capacitat de resposta a la llum
Els receptors de glicina (GlyRs) són receptors inhibidors àmpliament distribuïts en el sistema nerviós central dels vertebrats i juguen un paper clau en la regulació (inhibició) de la transmissió dels senyals a través de les neurones. Estan involucrats en trastorns com la hiperekplexia (resposta excessiva al sobresalt), la sensibilització al dolor inflamatori, l’autisme, l’epilèpsia del lòbul temporal, trastorns respiratoris, l’alcoholisme i malalties relacionades amb les neurones motores. Fins avui, només s’han descrit alguns medicaments amb les GlyRs com diana, revelant les limitacions de la farmacologia tradicional. Un dels principals reptes en el tractament d’aquests trastorns és trobar compostos que actuïn d’una manera espacial i temporal afinada per obtenir una acció específica del medicament i desenvolupar futures teràpies amb efectes secundaris reduïts.
En els últims anys, el desenvolupament de la fotofarmacologia, un camp que combina enfocaments biològics amb mètodes de fotoquímica, apareix com una alternativa al disseny de teràpies més segures i eficients basades en molècules fotocròmiques, que utilitzen la llum per controlar els processos biològics i estudiar la dinàmica de proteïnes.
Glyght (de l’anglès GlyR controlled by light) i Azo-NZ1 (compost fotocròmic basat en l’azobenzè-nitrazepam), les noves molècules desenvolupades pels investigadors de l’IBEC i els seus col·laboradors, poden controlar l’activitat dels GlyRs d’una manera dependent de la llum. Quan s’il·luminen amb llum ultraviolada, canvien la seva configuració i s’uneixen a una regió específica del GlyR, inhibint la seva funció. A l’inrevés, la unió es pot invertir amb llum blava.
La seva activitat d’inhibició de l’acció de GlyRs, recolzada per models in silico, es va demostrar in vitro en cèl·lules d’ovaris de hamster i talls cerebrals de ratolins, i in vivo en peix zebra. En els experiments in vivo, els investigadors van poder observar clarament l’efecte d’engegar i desactivar els moduladors de GlyR sobre el comportament dels peixos. En conjunt, els resultats mostren que aquestes molècules poden ser eines útils per controlar els circuits neuronals en diferents parts del sistema nerviós, com la medul·la espinal, el tronc de l’encèfal i el cerebel.
Els lligands amb resposta a la llum permeten controlar directament l’activitat dels receptors endògens sense necessitat de manipulació genètica. Es poden aplicar als teixits intactes, fent possible les fototeràpies basades en fàrmacs.
Galyna Maleeva, primera autora del treball publicat a eNeuro.
Els receptors de glicina són clau en el sistema nerviós
Els GlyRs són canals d’ions regulats per lligands i estan presents a la membrana de les neurones, jugant un paper important en la inhibició de la neurotransmissió a la medul·la espinal i el tronc cerebral. Els GlyRs també són fonamentals en altres processos fisiològics i regulen l’excitabilitat en la retina, l’hipocamp i l’amígdala, i participen en el control de moviment, la respiració i el processament de la informació sensorial. Quan s’activa per glicina, un aminoàcid i neurotransmissor, GlyR genera un corrent de clorur a la membrana que inhibeix la transmissió dels senyals a través de les neurones.
Tant Azo-NZ1 com Glyght causen una forta inhibició dels corrents induïts per la glicina i representen una eina prometedora per a les aplicacions farmacològiques, així com per a la regulació específica de la plasticitat neuronal i l’excitabilitat controlada per la llum en les diferents regions cerebrals.
La possibilitat de controlar aquests receptors amb llum és una manera prometedora d’entendre els circuits neuronals que controlen, i de desenvolupar, en animals intactes, fototeràpies basades en fàrmacs.
Alexandre Gomila, primer autor treball publicat a Cell Chemical Biology
Aquestes noves molècules obren el camí al desenvolupament de medicaments que poden modular específicament els receptors en cada malaltia, reduint els efectes secundaris i augmentant l’efectivitat dels tractaments.
Articles de referència:
Galyna Maleeva, Alba Nin-Hill, Karin Rustler, Elena Petukhova, Daria Ponomareva, Elvira Mukhametova, Alexandre MJ Gomila, Daniel Wutz, Mercedes Alfonso-Prieto, Burkhard König, Pau Gorostiza and Piotr Bregestovski. Subunit-Specific Photocontrol of Glycine Receptors by Azobenzene-Nitrazepam Photoswitcher. eNeuro (2021) 8 (1) 1-17.
Alexandre M.J. Gomila, Karin Rustler, Galyna Maleeva, Alba Nin-Hill, Daniel Wutz, Antoni Bautista-Barrufet, Xavier Rovira, Miquel Bosch, Elvira Mukhametova, Marat Mukhamedyarov, Frank Peiretti, Mercedes Alfonso-Prieto, Carme Rovira, Burkhard König, Piotr Bregestovski, Pau Gorostiza. Photocontrol of endogenous glycine receptors in vivo. Cell Chemical Biology (2020), 27 (11), 1425-1433.
