El nou tractament, basat en nanofibres i trehalosa, un sucre natural de les plantes, atrapa i neutralitza les proteïnes tòxiques per aturar la progressió de la malaltia. Un cop atrapades, les proteïnes tòxiques ja no poden penetrar en les neurones i es degraden sense causar danys. L’estudi, publicat a la revista Journal of the American Chemical Society ha estat desenvolupat per científics de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i la Northwestern University, als Estats Units.
Científics de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i de la Northwestern University als Estats Units, han desenvolupat un nou enfocament que combat directament la progressió de malalties neurodegeneratives com l’Alzheimer i l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA).
En aquestes malalties devastadores, les proteïnes es pleguen malament i s’aglutinen entorn de les cèl·lules neuronals del cervell i la medul·la espinal, cosa que en última instància condueix a la mort cel·lular. El nou tractament atrapa eficaçment les proteïnes abans que puguin agregar-se en estructures tòxiques capaces de penetrar en les neurones. Un cop atrapades, les proteïnes es degraden sense causar danys en l’organisme.
El nostre tractament funciona atrapant les proteïnes mal plegades i evitant que formin agregats tòxics en una fase primerenca. Amb la recerca continuada, creiem que aquest enfocament podria alentir significativament la progressió de la malaltia.
Zaida Álvarez
Aquesta estratègia de «neteja» es va provar en neurones humanes cultivades en laboratori i sotmeses a l’estrès de proteïnes causants de malalties. Els resultats van mostrar un augment significatiu de la supervivència de les neurones.
Distingit com a Elecció dels Editors de l’ACS, l’estudi s’ha publicat avui a la revista Journal of the American Chemical Society.
«El nostre estudi posa en relleu l’apassionant potencial dels nanomaterials d’enginyeria molecular per abordar l’origen de les malalties neurodegeneratives», afirma Samuel I. Stupp, de Northwestern, un dels autors principals d’aquest projecte. «En moltes d’aquestes malalties, les proteïnes perden la seva estructura plegada funcional i s’agreguen per formar fibres destructives que penetren en les neurones i són altament tòxiques per a elles».
«El nostre tractament funciona atrapant les proteïnes mal plegades i evitant que formin agregats tòxics en una fase primerenca. Això inclou el bloqueig de la formació d’oligòmers solubles i fibres amiloides curtes, estructures conegudes per penetrar en les neurones i causar el dany més gran. Amb la recerca continuada, creiem que aquest enfocament podria alentir significativament la progressió de la malaltia.», comenta Zaida Álvarez, investigadora principal del grup de Biomaterials per a la Regeneració Neural de l’IBEC i una de les autores principal d’aquest projecte.
Una solució recoberta de sucre
Segons l’Organització Mundial de la Salut, fins a 50 milions de persones a tot el món podrien patir un trastorn neurodegeneratiu. La majoria d’aquestes malalties es caracteritzen per l’acumulació de proteïnes mal plegades al cervell, cosa que condueix a la pèrdua progressiva de neurones. Tot i que els tractaments actuals ofereixen un alleujament limitat, continua existint una necessitat acusant de noves teràpies.
L’avantatge dels fàrmacs basats en pèptids és que es degraden en nutrients. Les molècules d’aquest innovador concepte terapèutic es descomponen en lípids, aminoàcids i sucres innocus. Això significa que hi ha menys efectes secundaris adversos.
Samuel I. Stupp
Per afrontar aquest repte, els investigadors van recórrer a una mena de pèptids amfifílics -amb un extrem hidrofílic i un altre hidròfob- que contenen cadenes modificades d’aminoàcids. Els pèptids amfifílics ja s’utilitzen en fàrmacs coneguts com la semaglutida o Ozempic. De fet, els investigadors de Northwestern van desenvolupar una molècula similar el 2012 que potenciava la producció d’insulina.
«L’avantatge dels fàrmacs basats en pèptids és que es degraden en nutrients», va dir Stupp. «Les molècules d’aquest innovador concepte terapèutic es descomponen en lípids, aminoàcids i sucres innocus. Això significa que hi ha menys efectes secundaris adversos». Per desenvolupar un pèptid amfifílic per tractar malalties neurodegeneratives, el seu equip va afegir un ingredient extra: un sucre natural anomenat trehalosa.
«La trehalosa es troba de forma natural en plantes, fongs i insectes», explica la primera autora, Zijun Gao. «Els protegeix dels canvis de temperatura, sobretot de la deshidratació i la congelació. D’altres han descobert que la trehalosa pot protegir moltes macromolècules biològiques, incloses les proteïnes. Així que volíem veure si podíem fer-la servir per estabilitzar proteïnes mal plegades».
La inestabilitat és la clau
Quan es van afegir a l’aigua, els pèptids amfifílics es van autoassemblar en nanofibres recobertes de trehalosa. Sorprenentment, la trehalosa va desestabilitzar les nanofibres. Encara que sembli contradictori, aquesta disminució de l’estabilitat va tenir un efecte beneficiós.
Per si mateixes, les nanofibres són fortes i ordenades, i resistents a la reorganització de la seva estructura. Això fa més difícil que altres molècules, com les proteïnes mal plegades, s’integrin en les fibres. En canvi, les fibres menys estables són més dinàmiques i més propenses a trobar proteïnes tòxiques i interactuar-hi.
Les molestes proteïnes beta-amiloides, que haurien format fibres amiloides, estan atrapades dins el pèptid amfifílic. Ja no poden penetrar en les neurones i matar-les. És com un equip de neteja de proteïnes mal plegades.
Zijun Gao
«Els assemblatges inestables de molècules són molt reactius», explica Stupp. «Volen interactuar amb altres molècules i unir-s’hi. Si les nanofibres fossin estables, ignorarien alegrement tot el que les envolta».
A la recerca d’estabilitat, les nanofibres es van unir a les proteïnes beta-amiloides, una de les principals responsables de la malaltia d’Alzheimer. Però les nanofibres no es van limitar a impedir que les proteïnes beta-amiloides s’aglutinessin, sinó que a més les van incorporar per complet a les seves pròpies estructures fibroses, atrapant-les permanentment en filaments estables.
«Ja no es tracta d’una fibra amfifílica peptídica», explica Gao. «Si no una nova estructura híbrida que comprèn tant el pèptid amfifílic com la proteïna beta-amiloide. Això significa que les molestes proteïnes beta-amiloides, que haurien format fibres amiloides, estan atrapades. Ja no poden penetrar en les neurones i matar-les. És com un equip de neteja de proteïnes mal plegades.
«Es tracta d’un mecanisme innovador per a atallar la progressió de les malalties neurodegeneratives, com l’alzheimer, en una fase més primerenca. Les teràpies actuals es basen en la producció d’anticossos per a les fibres amiloides ben formades».
Millorar la supervivència de les neurones
Per avaluar el potencial terapèutic del nou enfocament, els científics van dur a terme proves de laboratori amb neurones humanes derivades de cèl·lules mare. Els resultats van mostrar que les nanofibres recobertes de trehalosa milloraven significativament la supervivència de les neurones motores i corticals quan s’exposaven a la proteïna tòxica beta-amiloide.
La nova metodologia d’utilitzar nanofibres inestables per atrapar proteïnes ofereix una via prometedora per desenvolupar teràpies noves i eficaces contra l’alzheimer, l’ELA i altres malalties neurodegeneratives. Igual que els tractaments contra el càncer combinen múltiples teràpies -com la quimioteràpia i la cirurgia o la teràpia hormonal i la radiació-, la nanoteràpia podria ser més eficaç quan es combina amb altres tractaments.
«La nostra teràpia podria funcionar millor si es dirigeix a les malalties en una fase primerenca, abans que les proteïnes agregades entrin a les cèl·lules», explica Álvarez. «Però és difícil diagnosticar aquestes malalties en fases primerenques. Per tant, podria combinar-se amb teràpies dirigides a símptomes de la malaltia en fases posteriors. Llavors, podria ser un doble cop».
Pioner de la medicina regenerativa, Stupp és catedràtic del Consell d’Administració de Ciència i Enginyeria de Materials, Química, Medicina i Enginyeria Biomèdica a la Northwestern, on és professor a l’Escola d’Enginyeria McCormick, la Facultat d’Arts i Ciències Weinberg i la Facultat de Medicina Feinberg. També és el director fundador del Centre de Nanomedicina Regenerativa (CRN). Zijun Gao, doctoranda al laboratori de Stupp, és la primera autora de l’article.
Els grups de Stupp i Álvarez han dirigit el desenvolupament, la caracterització i la validació dels nous materials terapèutics. Zaida, coautora de l’article -investigadora principal de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i actualment investigadora visitant al CRN- va dirigir les proves de les teràpies en models de neurones humanes in vitro.
L’estudi, «Supramolecular copolymerization of glycopeptide amphiphiles and amyloid peptides improves neuron survival», ha comptat amb el suport del Centre de Nanomedicina Regenerativa, l’Institut de Química dels Processos de la Vida, el Ministeri de Ciència espanyol, l’Institut Nacional sobre l’Envelliment dels Instituts Nacionals de la Salut i la NextGenerationEU de la Unió Europea.
Article de referència:
Zijun Gao, Ruomeng Qiu, Dhwanit R. Dave, Palash Chandravanshi, Gisele P. Soares, Cara S. Smith, J. Alberto Ortega, Liam C. Palmer, Zaida Álvarez, and Samuel I. Stupp.Supramolecular Copolymerization of Glycopeptide Amphiphiles and Amyloid Peptides Improves Neuron Survival. Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c00105
