La impresionante imagen de la izquierda muestra una masa de neuronas derivadas de células madre pluripotentes (iPS) afectadas por el GSS, desarrolladas en el laboratorio de José Antonio Del Río.
La capacidad de desarrollar modelos celulares con características de dos enfermedades neurodegenerativas no relacionadas en las mismas neuronas podría ayudar en el estudio de otras enfermedades neurodegenerativas con diagnóstico similar, como el Alzheimer.
Este trabajo, publicado en la revista Molecular Neurobiology, es el resultado de la colaboración entre expertos del Grupo de Neurobiología Molecular y Celular del IBEC y el neuropatólogo Isidro Ferrer, catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del Instituto de Neurociencias, y el neurólogo Adolfo López, del Hospital Universitario Donostia (San Sebastián). Comenzó cuando los médicos analizaron el cerebro de un paciente fallecido y revelaron que, además de una tauopatía – un trastorno neurodegenerativo -, el paciente también tenía una mutación genética que causa otra enfermedad neurodegenerativa mucho más rara conocida como síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), una prionopatía que implica una mutación del gen de la proteína priónica PRNP.
Encontrar dos enfermedades neurodegenerativas de distinto origen en el mismo paciente despertó la curiosidad de los médicos, que decidieron contactar con los investigadores del IBEC para llegar al fondo del misterio. Excepcionalmente, los colaboradores contaron con el generoso apoyo de un miembro de la familia del paciente portador de la misma mutación, que donó células de la piel. Los investigadores fueron capaces de reprogramar estas células somáticas y convertirlas en neuronas para estudiar la aparente relación entre la tauopatía y la mutación observada en el gen PRNP. «Las neuronas generadas en este estudio son la primera línea de células inducidas a partir de fibroblastos de un paciente con GSS», dice José Antonio Del Río, profesor de la Universidad de Barcelona e investigador principal en el IBEC, quien coordinó la investigación.
La reprogramación de fibroblastos para generar neuronas se llevó a cabo en dos etapas. En la primera, los fibroblastos fueron reprogramados en células madre pluripotentes inducidas (células iPS, del inglés induced pluripotent stem cells). Esta transición fue desarrollada por el grupo de Ángel Raya, Director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR[B]). El segundo paso, que consiste en diferenciar las células iPS en neuronas, se llevó a cabo en los grupos de Rosario Sánchez-Pernaute (Inbiomed), Joaquín Castilla (CiCBiogune) y del Prof. Del Río en el IBEC. «Trabajamos en paralelo debido a la complejidad de crear neuronas a partir de células pluripotentes. Afortunadamente, encontramos que los dos métodos propuestos generan con éxito neuronas completamente funcionales», dice Del Río.
Las neuronas diferenciadas con la mutación PRNP tenían su función natural alterada, dando lugar a un aumento de la fosforilación de tau – signo distintivo de la tauopatía -, desorganización microtubular y muerte celular. Esta relación funcional entre la PRNP y la degeneración tau demostrada aquí se observó previamente durante la evolución de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en una publicación dirigida por Rosalina Gavín, investigadora sénior del laboratorio del Prof. Del Río.
La combinación de estos dos procesos en una única línea celular abre la vía para estudiar su posible relación o co-ocurrencia en otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer, que en algunos pacientes se desarrollan junto a otros trastornos que implican mutaciones en el gen PRNP. «Esta inesperada relación abre la puerta a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que eviten que ambas enfermedades se complementen para provocar la degeneración y la muerte neuronal», afirma Andreu Matamoros, investigador del grupo del Prof. Del Río en el IBEC y primer autor del estudio.
El grupo del IBEC coordina la Red Española de Excelencia en Investigación Priónica (Prionet SPAIN), que incluye a miembros de CJD España, una asociación de pacientes. «Con ellos, podemos compartir experiencias y resultados científicos que pueden ayudar a otros pacientes y sus familias, así como ponernos en contacto con otros pacientes para entender mejor estas enfermedades», dice Del Río.
Recibió financiación de diversas fuentes, incluyendo EiTB Maratoia (BioEF), FIS (ISCIII), MINECO, CIBERNED, La Marato de TV3, ICREA, y el EU’s Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND). La tesis doctoral de Andreu Matamoros ha sido financiada por la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno.
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Source article: Matamoros-Angles, A., Gayosso, L.M., Richaud-Patin, Y. et al. Mol Neurobiol (2017). iPS Cell Cultures from a Gerstmann-Sträussler-Scheinker Patient with the Y218N PRNP Mutation Recapitulate tau Pathology. Molecular Neurobiology, doi:10.1007/s12035-017-0506-6
