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Protein Phase Transitions in Health and Disease

About

Our lab aims at understanding how protein sequences can become toxic upon mutation.

We are particularly interested in amino acid sequences that can adopt different conformations and undergo a process of self-assembly which results in distinct physical states.

The concept of protein aggregation has mainly been associated to the formation of insoluble amyloid fibrils, best known for their implication in the pathogenesis of a number of neurodegenerative conditions, such as Parkinson’s disease or Amyotrophic Lateral Sclerosis. However, examples of functional amyloid are also widespread, especially across bacteria and fungi. Recently, it has become clear that proteins can assemble also into a more dynamic and reversible state through a process of liquid de-mixing.

Liquid condensates are frequently formed by proteins containing intrinsically disordered regions.The self-assembly of these protein regions results in a distinct liquid phase and it’s key to the formation of many membrane-less organelles, hence contributing to the organisation of the intracellular space. However, also for proteins undergoing liquid de-mixing, the balance between function and dysfunction is far from clear. It is also unknown if, in vivo, liquid de-mixed states are precursors of insoluble amyloid-like states, and to which extent proteins are structured once in the liquid state.

How we do it

In order to understand how mutations affect these delicate equilibria and to elucidate when and why a sequence becomes toxic for the cell, our lab integrates experimental and computational approaches in different model systems. Recently, we developed a Deep Mutational Scanning (DMS) strategy that allows to quantify the toxicity of thousands of mutations in a disordered protein sequence . The idea behind this type of approach is that by portraying the full landscape of the effects of mutations in a specific protein domain we can reach a more systematic and comprehensive understanding of the determinants of toxicity. Besides developing high-throughput methods to measure the toxicity of thousands of mutations in parallel, we are also interested in developing similar strategies to measure in vivo the effect of mutations on the physical state the proteins acquire upon mutation (diffuse, liquid de-mixed, insoluble) and on their ability to nucleate amyloid fibrils. Overall, we aim at generating exhaustive datasets that will give insights into the specific conformations and mechanisms leading to toxicity.

We focus on classical amyloids, such as the amyloid-beta peptide, the main component of the plaques found in Alzheimer’s disease patients, but also on functional yeast prions and on a less characterised part of the human proteome: prion-like domains. Just like most disordered protein regions, prion-like domains are particularly difficult to study in vitro. In this perspective, in vivo approaches such as the ones we develop, can provide a unique opportunity to investigate these sequences in a systematic way.

Map of the effect of mutations on toxicity of the TDP-43 Prion-like Domain.
Average effect of mutations on nucleation, visualised on the cross-section of an amyloid-beta fibril (PDB:5KK3)

Staff

Benedetta Bolognesi
Junior Group Leader
+34 934 035094 (Lab)
bbolognesiibecbarcelona.eu

Projects

INTERNATIONAL GRANTSFINANCERPI
MUTANOMICS · Determining in vivo protein structures and understanding genetic interactions using deep mutagenesis (2021-2025)European Commission / Proyectos I+DBenedetta Bolognesi

NATIONAL GRANTSFINANCERPI
Poly-STOP · Developing modulators of protein aggregation in polyglutamine diseases by deep mutational scanning (2021-2022)BIST · Barcelona Institute of Science and TechnologyBenedetta Bolognesi
DeepAmyloids · Massively parallel mutagenesis to understand, predict and prevent amyloid nucleation in neurodegenerative diseases (2021-2024)Obra Social La CaixaBenedetta Bolognesi

FINISHED PROJECTSFINANCERPI
PRIOMUT · Escaneado exhaustivo de mutaciones en un dominio priónico para entender la toxicidad inducida por proteínas (2019-2021)MICIU / Retos investigación: Proyectos I+DBenedetta Bolognesi

Publications

Equipment

  • Thermo MaxQ 8000

Collaborations

  • Ben Lehner
    CRG, Barcelona
  • Sofia Giorgetti
    University of Pavia, Italy
  • Xavier Salvatella
    IRB Barcelona
  • Priyanka Narayan
    NIDDK-NIH, Washington D.C
  • Broder Schmidt
    University of Stanford

News

La Fundación “la Caixa” financiará un amplio e innovador proyecto de investigación codirigido por Benedetta Bolognesi, Junior Group Leader d en el IBEC, y por el profesor de investigación ICREA Ben Lehner del CRG, cuyo objetivo es conocer mejor las causas genéticas que conducen a enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores combinarán técnicas de “mutagénesis profunda” y aprendizaje automático para producir un “mapa de la demencia” como método para predecir si una persona es más susceptible a padecer estas enfermedades.

Investigadores del IBEC y CRG reciben financiación de la Fundación “la Caixa” para luchar contra la demencia

La Fundación “la Caixa” financiará un amplio e innovador proyecto de investigación codirigido por Benedetta Bolognesi, Junior Group Leader d en el IBEC, y por el profesor de investigación ICREA Ben Lehner del CRG, cuyo objetivo es conocer mejor las causas genéticas que conducen a enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores combinarán técnicas de “mutagénesis profunda” y aprendizaje automático para producir un “mapa de la demencia” como método para predecir si una persona es más susceptible a padecer estas enfermedades.

Investigadores del IBEC reciben dos “Ignite Seed Grants” con los que combinarán sus capacidades con otros miembros del BIST para buscar respuestas científicas a retos en salud. Benedetta Bolognesi estudiará, con el IRB, la enfermedad de Huntington y otras patologías neurodegenerativas sin tratamiento. Por otro lado, Juan Manuel Fernández-Costa e investigadores en ICFO desarrollarán músculos-en-un-chip y sensores de biomagnetismo para acelerar el diseño de nuevos tratamientos de la distrofia muscular.

Semillas científicas para salud: investigadores en IBEC ganan dos proyectos “Ignite Seed Grant” del BIST

Investigadores del IBEC reciben dos “Ignite Seed Grants” con los que combinarán sus capacidades con otros miembros del BIST para buscar respuestas científicas a retos en salud. Benedetta Bolognesi estudiará, con el IRB, la enfermedad de Huntington y otras patologías neurodegenerativas sin tratamiento. Por otro lado, Juan Manuel Fernández-Costa e investigadores en ICFO desarrollarán músculos-en-un-chip y sensores de biomagnetismo para acelerar el diseño de nuevos tratamientos de la distrofia muscular.

Benedetta Bolognesi, líder de grupo del IBEC, aparece en distintos medios por un reciente estudio publicado en la revista eLife. En el estudio muestran el primer mapa con miles de mutaciones en el gen que codifica el péptido beta amiloide para predecir qué personas son más propensas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Un paso más hacia la detección precoz del alzhéimer

Benedetta Bolognesi, líder de grupo del IBEC, aparece en distintos medios por un reciente estudio publicado en la revista eLife. En el estudio muestran el primer mapa con miles de mutaciones en el gen que codifica el péptido beta amiloide para predecir qué personas son más propensas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Un estudio publicado en la revista eLife analiza todas las posibles mutaciones en el péptido beta amiloide para determinar cómo influyen en su agregación y formación placas, un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. También ayudará a los investigadores a comprender mejor los mecanismos biológicos que controlan la aparición de la enfermedad.

El primer mapa completo de mutaciones en la placa amiloide abre nuevas vías para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer

Un estudio publicado en la revista eLife analiza todas las posibles mutaciones en el péptido beta amiloide para determinar cómo influyen en su agregación y formación placas, un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. También ayudará a los investigadores a comprender mejor los mecanismos biológicos que controlan la aparición de la enfermedad.

La Alcaldesa de Barcelona, Ada Colau, visitó el pasado viernes las instalaciones del IBEC para conocer, de la mano de nuestro Director y de un grupo de investigadoras e investigadores, cómo la bioingeniería puede ayudar a encontrar soluciones a problemas de salud como la COVID19, el cáncer, o las enfermedades degenerativas. Cuando a principios de 2020, más de 200 científicos se reunieron en la Pedrera de Barcelona para hablar del presente y futuro de la bioingeniería, nadie se imaginaba que el mundo viviría la primera pandemia del siglo XXI y que la ciencia tomaría más importancia que nunca.

El IBEC recibe la visita de la Alcaldesa de Barcelona interesada por la investigación en Covid19

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Investigadores realizan miles de mutaciones para comprender mejor la esclerosis lateral amiotrófica

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Jobs

Application Deadline: 24/10/2021Ref: PD-BB The Protein phase Transitions in Health and Disease group at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) is looking for two Postdoctoral Researchers to develop deep mutagenesis projects in the context of amyloid forming proteins. The contract will be within the framework of a larger project funded by La Caixa.

2 Postdoctoral researchers at the Protein Phase Transitions in Health and Disease Research Group

Application Deadline: 24/10/2021Ref: PD-BB The Protein phase Transitions in Health and Disease group at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) is looking for two Postdoctoral Researchers to develop deep mutagenesis projects in the context of amyloid forming proteins. The contract will be within the framework of a larger project funded by La Caixa.