Izquierda: María Demestre, experta en conexiones neuromusculares y enfermedades asociadas. Derecha: imágenes de su último trabajo, liderado por la Universidad de Ulm, Alemania, y publicado en Sci. Transl. Med.
María, licenciada en Biología por la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), obtuvo su doctorado en Neurofisiología en el King’s College de Londres. Desde entonces, ha desarrollado un interés en los trastornos del desarrollo neurológico y neurodegenerativo, como los trastornos del espectro autista (TEA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y en la búsqueda de nuevas herramientas para el modelado de enfermedades y estrategias para las pruebas de compuestos.
La experiencia de María Demestre en estos campos la convierte en una valiosa incorporación al grupo Smart Nano-Bio-Devices del IBEC, que desarrolla sistemas, nanobots y biosensores para tratar, diagnosticar y controlar una variedad de enfermedades.
Estoy encantada de unirme al IBEC y tener la oportunidad de contribuir con mi experiencia para dar a la bioingeniería un enfoque biomédico.
María Demestre
Proteína SHANK3 y trastorno del espectro autista (TEA)
Un tipo de TEA en el que se observa comúnmente hipotonía en niños es el síndrome de Phelan-McDermid (PMDS), que es el resultado de deleciones heterocigóticas del brazo largo del cromosoma 22 (22q13.3) incluyendo SHANK3 o por una mutación en el gen SHANK3. La deficiencia resultante en SHANK3, una proteína que es importante en el sistema nervioso central (SNC), conduce a los déficits sociales observados en PMDS. En un nuevo artículo publicado en la prestigiosa revista Science Translational Medicine, se describe cómo la deficiencia de la proteína SHANK3 afecta el desarrollo de los tejidos musculares, lo que puede conducir a un bajo tono muscular en bebés y niños con PMDS, que pueden persistir hasta la edad adulta. Los investigadores han demostrado que SHANK3 también juega un papel clave en el desarrollo muscular temprano y la maduración, sugiriendo que esto podría actuar como un objetivo terapéutico potencial. El estudio, realizado por el Instituto de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Ulm, fue codirigido por María Demestre, Anne-Kathrin Lutz y Tobias Böckers.
Hasta ahora, los procesos biológicos detrás de la hipotonía asociada al autismo no se entendían bien. Este trabajo actual describe por primera vez el efecto de la deficiencia de SHANK3 en el desarrollo de la unidad motora. El estudio encontró que nuestros cuerpos requieren la proteína SHANK3 no solo para llevar a cabo procesos en el SNC, sino también para ayudar a que nuestros músculos crezcan y maduren. De hecho, la falta de SHANK3 interrumpe todos los elementos del sistema motor voluntario, incluidas las neuronas motoras, las uniones neuromusculares y los músculos estriados. Con este descubrimiento, los investigadores han descubierto lo que puede causar un bajo tono muscular en pacientes con PMDS.
Más específicamente, la deficiencia de SHANK3 causó varios defectos importantes en la unidad motora, como el acortamiento de los discos Z (una unidad básica de tejido muscular) y la reducción de la agrupación del receptor de acetilcolina (que está involucrado en la contracción muscular) en las células madre derivadas del paciente. Los investigadores confirmaron que esto estaba relacionado con el bajo tono muscular observado en pacientes al analizar ratones con alteraciones en el gen SHANK3 y biopsias musculares de pacientes con PMDS de diferentes edades. En estas últimas, se observó un SHANK3 reducido en un lactante con PMDS en comparación con los controles, pero no en pacientes adultos, posiblemente debido a procesos compensatorios naturales.
Un nuevo objetivo terapéutico
Estos defectos de la unidad motora podrían retroalimentar al SNC e influir en el desarrollo social del paciente. Además de esto, estudios previos han demostrado que los déficits motores pueden afectar el desarrollo de la interacción social en niños con TEA. Por lo tanto, los autores sugieren que las estrategias terapéuticas dirigidas a la hipotonía podrían ser muy prometedoras en el tratamiento de bebés y niños con PMDS. Los investigadores descubrieron que la administración de litio o Tirasemtiv, un medicamento que activa los músculos esqueléticos, mejoró el tono muscular en ratones con deficiencia de SHANK3. Más investigación clínica será necesaria para explorar esta posible vía terapéutica y sus efectos sobre el desarrollo fisiológico, cognitivo y social de las personas con PMDS.
Esta investigación ofrece una posible explicación biológica para la hipotonía observada en bebés con síndrome de Phelan-McDermid, es decir, que la deficiencia de proteína SHANK3 interrumpe la maduración de la unidad motora.
María Demestre
Artículo de referencia:
A.-K. Lutz, S. Pfaender, B. Incearap, V. Ioannidis, I. Ottonelli, K. J. Föhr, J. Cammerer, M. Zoller, J. Higelin, F. Giona, M. Stetter, N. Stoecker, N. O. Alami, M. Schön, M. Orth, S. Liebau, G. Barbi, A. M. Grabrucker, R. Delorme, M. Fauler, B. Mayer, S. Jesse, F. Roselli, A. C. Ludolph, T. Bourgeron, C. Verpelli, M. Demestre, T. M. Boeckers, Autism-associated SHANK3 mutations impair maturation of neuromuscular junctions and striated muscles. Sci. Transl. Med. 12, eaaz3267 (2020).
Figura: Se analizaron biopsias del músculo esquelético de pacientes con PMDS a diferentes edades y controles de la misma edad. (B) El músculo esquelético humano sagital de un donante sano se marcó con SHANK3 (verde) / alfa-ACTININA (rojo) demostrando una fuerte localización de SHANK3 en el sarcómero muscular. (Imagen extraída de Lutz et al., Science Translational medicine 2020).
