Los investigadores del proyecto europeo THERACAT, coordinado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), llevan cuatro años trabajando en el desarrollo de nuevas estrategias para tratar el cáncer de forma local. Mediante el uso de nanopartículas capaces de transformar un profármaco no activo en un fármaco activo, han dado un paso más en el desarrollo de un tratamiento efectivo. Como el fármaco sólo funciona en el lugar del tumor, los fuertes efectos secundarios indeseables de los tratamientos actuales se reducirían drásticamente, aumentando la calidad de vida de los pacientes. El proyecto THERACAT abordó este reto con un enfoque multidisciplinar, combinando la síntesis de nuevas nanopartículas y catalizadores, el desarrollo de herramientas de caracterización por microscopía y la realización de ensayos in vitro e in vivo para evaluar la catálisis terapéutica.
En 2020 se perdieron cerca de 10 millones de vidas, es decir, casi una de cada seis muertes, debido a los más de 100 tipos diferentes de cáncer descritos hasta la fecha, según la Organización Mundial de la Salud. Estas enfermedades se caracterizan por células que presentan un crecimiento anormal y tienen el potencial de extenderse y colonizar otras partes del cuerpo, debido a factores como las mutaciones genéticas, la herencia y los carcinógenos ambientales.
Los tratamientos disponibles para el cáncer se basan principalmente en quimioterapia, radioterapia y terapias hormonales. Sin embargo, estos enfoques no son específicos y afectan a los tejidos y órganos sanos. Causan fuertes efectos secundarios que son perjudiciales para la salud física y mental global de los pacientes, por lo que es urgente encontrar nuevos enfoques para tratar el cáncer.
El proyecto europeo THERACAT ha propuesto soluciones a este problema mediante el desarrollo de nuevas estrategias para administrar específicamente los fármacos solo en el lugar del tumor. El proyecto es una Red Europea de Formación Marie Skłodowska-Curie (MSCA-ITN-ETN) que formó a 13 jóvenes en diferentes aspectos del novedoso campo de la catálisis bioortogonal para la terapia del cáncer. Cabe destacar aquí que, aunque la pandemia de COVID-19 impidió que se produjeran casi todos las estancias previstas entre investigadores, los estudiantes y los laboratorios intercambiaron material, información y conocimientos de forma muy intensa a lo largo del proyecto, manteniendo vivo el espíritu de los proyectos de la Red Europea de Formación. El proyecto THERACAT fue coordinado por Lorenzo Albertazzi, líder del grupo de Nanoscopia para Nanomedicina del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC).
Esta nueva generación de jóvenes científicos ha sido formada para abordar los retos de la catálisis bio-ortogonal para tratar el cáncer desde una perspectiva multidisciplinar y colaborativa, un punto de partida prometedor para encontrar nuevos tratamientos más eficaces contra el cáncer y con menos efectos secundarios.
¿Qué es la catálisis bioortogonal?
La química bioortogonal se refiere a las reacciones que pueden tener lugar dentro de nuestro cuerpo sin interferir con las reacciones bioquímicas nativas que se producen normalmente. Se trata de un campo de investigación cada vez más amplio, cuya pionera fue Carolyn Bertozzi, galardonada con el Premio Nobel de Química en 2022. La catálisis bioortogonal se ocupa del uso de catalizadores metálicos no tóxicos y no biológicos para llevar a cabo reacciones bioortogonales, y puede tener aplicaciones en salud, agricultura e industria.
Estas reacciones incluyen dos pasos principales: en primer lugar, se depositan en el lugar del tumor, micro y nanodispositivos con una unidad catalizadora, y después se administran al paciente fármacos no activos (conocidos como profármacos). Estos profármacos entran en el torrente sanguíneo y, cuando llegan al tumor, las unidades catalíticas de los micro y nanodispositivos llevan a cabo una reacción, una reacción bioortogonal, y convierten el profármaco inactivo en un fármaco activo, que ahora puede ejercer su función localmente sólo en el tumor. De forma metafórica, podríamos decir que el profármaco es una cerradura y el catalizador bioortogonal es la llave. Las catálisis bioortogonales son, por tanto, muy específicas, y cada profármaco necesita una unidad catalítica concreta para ser activado.
Nanopartículas con metales como catalizadores
El objetivo de THERACAT es utilizar las reacciones bioortogonales para activar los fármacos sólo en el lugar del tumor, evitando una acción sistémica. Los jóvenes investigadores del proyecto siguieron diferentes enfoques para alcanzar ese mismo objetivo: estudiar, desarrollar y optimizar las nanopartículas que llevan una unidad catalizadora, en este caso diferentes metales, para convertir eficazmente los profármacos en fármacos activos en el lugar del tumor. En concreto, sus trabajos se centraron en cuatro aspectos principales: i) síntesis y caracterización de materiales catalíticos bioortogonales; ii) diseño de nuevos profármacos anticancerosos y estrategias catalíticas para su activación; iii) desarrollo de estrategias de administración de los materiales catalíticos in vitro e in vivo; y iv) evaluación de las actividades in vitro e in vivo para la terapia del cáncer.
Uno de los diversos estudios se realizó por Anjana Sathyan en el laboratorio de la profesora Anja Palmans en la Universidad Tecnológica de Eindhoven (Países Bajos), en colaboración con otros laboratorios del consorcio THERACAT. Los resultados del trabajo se han publicado recientemente en la revista Molecular Systems Design & Engineering Journal de la Royal Society of Chemistry y ponen de manifiesto la importancia de combinar el catalizador con el profármaco adecuado para lograr una activación satisfactoria del fármaco.
Las reacciones bioortogonales mediadas por metales de transición para sintetizar fármacos in situ dirigidos a las células tumorales pueden ayudar a desarrollar terapias contra el cáncer sin efectos secundarios
Anjana Sathyan, primera autora del trabajo arriba mencionado
Los investigadores desarrollaron nanopartículas de pequeño tamaño (5-6 nm) formadas por polímeros que se autoplegan de forma que originan un dominio interno que repele el agua, necesario para albergar la unidad catalítica. En este caso, utilizaron nanopartículas con el metal paladio para la activación de los profármacos. La capacidad de estas nanopartículas para liberar eficazmente los fármacos activos se probó en medios complejos que imitan los entornos celulares. Para ello, los investigadores emplearon tres de los principales fármacos contra el cáncer utilizados en la actualidad y lograron transformarlos de inactivos a activos.
Además de los resultados obtenidos con el paladio, los investigadores del proyecto THERACAT han estudiado las nanopartículas con otros metales como catalizadores, como el rutenio, el oro y el cobre, y su posible uso como catalizadores. Por el momento han abierto nuevas vías con resultados muy alentadores, activando profármacos con alta especificidad, mínima toxicidad y de forma controlada. En un futuro próximo, algunos de los laboratorios que participan en el proyecto THERACAT seguirán publicando resultados interesantes que nos acercarán a una nueva generación de tratamientos dirigidos contra el cáncer.
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Los resultados del proyecto THERACAT y otros avances en el campo de la química bioortogonal abren nuevas vías para encontrar tratamientos locales contra el cáncer que limiten los efectos secundarios de los tratamientos clásicos y presenten una eficacia prolongada del fármaco.
Artículo de referencia: Developing Pd(II) based amphiphilic polymeric nanoparticles for pro-drug activation in complex media. Anjana Sathyan, Stephen Croke, Ana M. Pérez-López, Bas de Waal, Asier Unciti-Broceta, Anja R.A Palmans. Mol. Syst. Des. Eng., 2022, Advance Article. DOI: 10.1039/d2me00173j.
