Descobreixen com es plega i es mou la paret de l’intestí mesurant-ne les forces

Una col·laboració internacional liderada per l’IBEC i amb suport de la Fundació La Caixa, mesura per primera vegada, les forces cel·lulars en miniintestins de laboratori i desxifra com es plega i es mou la paret interior d’aquest òrgan vital. L’estudi, publicat a la revista Nature Cell Biology, obre les portes a entendre els bases de malalties com ara la celiaquia o el càncer, i a trobar soluciones per a patologies intestinals gràcies al desenvolupament de noves teràpies.

Read more…

Secció transversal d’intestí que mostra la seva estructura de plecs característica. Crèdit: Amy Engevik

L’intestí humà està format per més de 40 metres quadrats de teixit, amb multitud de plecs a la superfície interna que recorden valls i cims muntanyosos, per aconseguir, entre d’altres objectius, augmentar l’absorció dels nutrients. A més, l’intestí té la particularitat d’estar en renovació constant, cosa que implica que, aproximadament cada 5 dies, es renoven totes les cèl·lules de la seva paret interna per garantir un funcionament intestinal correcte. Fins ara se sabia que aquesta renovació era possible gràcies a cèl·lules mare que es troben protegides a les anomenades criptes o valls intestinals, i que donen lloc a noves cèl·lules diferenciades. No obstant això, el procés que porta a la forma còncava de les criptes i a la migració de les noves cèl·lules cap als cims intestinals, continuava sent una incògnita.

Ara, un equip internacional liderat per Xavier Trepat, professor d’investigació ICREA i líder de grup a l’IBEC, en col·laboració amb l’IRB, investigadors de la UB i de la UPC de Barcelona, i amb l’Institut Curie de París, ha desxifrat el mecanisme pel qual les criptes adopten i mantenen la seva forma còncava, i com es produeix el moviment de migració de les cèl·lules cap als cims sense que l’intestí perdi la seva forma de plecs característica. El treball, publicat a la prestigiosa revista Nature Cell Biology, ha combinat la modelització per ordinador, part liderada per Marino Arroyo, professor de la UPC, investigador associat a l’IBEC i membre del CIMNE, amb experiments amb organoides intestinals de cèl·lules de ratolins, i mostra que aquest procés és possible gràcies a les forces mecàniques exercides per les cèl·lules. Una part important d’aquest estudi ha comptat amb el suport de la Fundació “la Caixa” en el marc del programa CaixaResearch. L’entitat també ha concedit una beca al primer coautor, Gerardo Ceada, per dur a terme el seu doctorat a l’IBEC.

Les forces determinen i controlen la forma de l’intestí i el moviment de les cèl·lules 

 

Utilitzant cèl·lules mare de ratolí i tècniques de bioenginyeria i mecanobiologia, els investigadors han desenvolupat miniintestins, organoides que reprodueixen l’estructura tridimensional de valls i cims que recapitulen les funcions del teixit in vivo. Mitjançant tecnologies de microscòpia desenvolupades en el mateix grup, han realitzat, per primer cop, experiments en alta resolució que han permès obtenir mapes en 3D que mostren les forces exercides per cada cèl·lula. 

A més, amb aquest model in vitro els investigadors han demostrat que el moviment de les noves cèl·lules cap al cim també està controlat per forces mecàniques exercides per les mateixes cèl·lules, concretament pel citoesquelet, una xarxa de filaments que determina i manté la forma cel·lular. 

 

Al contrari del que es creia fins ara, hem pogut determinar que no són les cèl·lules de la cripta intestinal les que empenyen les noves cap amunt, sinó que són les cèl·lules del cim les que estiren les noves perquè pugin, com un alpinista que n’ajuda un altre a pujar estirant-lo.

Gerardo Ceada (IBEC)

 

Amb aquest sistema hem descobert que la cripta és còncava perquè les cèl·lules tenen més tensió en la seva superfície superior que en la inferior, i això fa que adoptin una forma cònica. Quan això succeeix en diverses cèl·lules, unes al costat de les altres, el resultat és que el teixit es doblega i dona lloc a un relleu de valls i cims.

 

Carlos Pérez-González (IBEC i Institut Curie).

 

El nou model de mini-intestí permetrà estudiaren condicions reproduïbles i reals, malalties com el càncer, la celiaquia o la colitis, en què hi ha un descontrol en la multiplicació de les cèl·lules mare o una desestructuració dels plecs. A mésels organoides d’intestí es poden fabricar amb cèl·lules humanes i ser utilitzats per al desenvolupament de nous fàrmacs o l’estudi de la microbiota intestinal. 

Xavier Trepat (professor d’Investigació ICREA a l’IBEC), Gerardo Ceada (estudiant de doctorat amb beca CaixaResearch a l’IBEC) i Marino Arroyo (professor de la UPC, investigador associat de l’IBEC i membre del CIMNE, encarregat de la modelització per ordinador).

Article de referència: C. Pérez-González, G. Ceada, F. Greco, M. Matejčić, M. Gómez-González, N. Castro, A. Menendez, S. Kale, D. Krndija, A. G. Clark, V. Ram Gannavarapu, A. Álvarez-Varela, P. Roca-Cusachs, E. Batlle, D. Matic Vignjevic, M. Arroyo i X. Trepat. Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration. Nature Cell Biology, 2021.

X. Trepat és membre de l’àrea de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBER-BBN). E. Batlle és membre de l’àrea de Càncer del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERONC). Tots dos són professors de Recerca de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA).