Mini ronyons generats en el laboratori ajuden a entendre la relació entre la malaltia de la diabetis i la COVID-19

En una col·laboració internacional, investigadors liderats per Nuria Montserrat, Professora de Recerca ICREA a l’IBEC, han generat mini ronyons humans que simulen el ronyó d’una persona amb diabetis en les etapes inicials de la malaltia. Aquests mini ronyons diabètics obren les portes a estudiar, entre altres, la relació entre la diabetis i la COVID-19.

Read more…

Fa dos anys que milers de científics i metges de tot el món treballen per a entendre com es desenvolupa la COVID-19 i quina relació té amb una altra mena de malalties. Diversos estudis han assenyalat, que les persones diabètiques eren més propenses a desenvolupar una COVID-19 severa, així com que més del 20% dels pacients hospitalitzats per COVID-19 patien problemes renals aguts. No obstant això, fins avui, es desconeixia com era el factor causal que originava que això succeís. 

Ara, un equip internacional liderat per Nuria Montserrat, professora de recerca ICREA en l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i investigadora principal del grup “Pluripotencia per a la regeneració d’òrgans”, en col·laboració, entre altres, amb investigadors de la Universitat de Florida, el Life Sciences Institute de la Universitat de British Columbia al Canadà, Karolinska Institute i Karolinska University Hospital a Suècia, ha utilitzat la bioenginyeria per a desenvolupar mini ronyons que simulen el ronyó de pacients en les fases inicials de la diabetis. 

En el treball, Montserrat també ha comptat amb la col·laboració d’investigadors espanyols del Clínic CIMA i la Universitat de Navarra, l’Hospital Clínic de Barcelona, l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau a Barcelona i de la Universitat de Barcelona. Aquest estudi ha rebut finançament de l’Institut de Salut Carles III (ISCIII), a través de les ajudes FONS COVID19: Convocatòria Finançament Extraordinari de Projectes de Recerca sobre el SARS-CoV-2 i la malaltia COVID-19 i PLATAFORMA ISCIII BIOBANCOS I BIOMODELOS: Plataformes ISCIII de suport a la I+D+I en Biomedicina i Ciències de la Salut. 

Aquesta és la primera vegada que els investigadors utilitzen organoides de ronyó per a entendre les primeres fases de la diabetis en aquest òrgan. 

Amb la finalitat de demostrar que el receptor ACE2 té un paper essencial per a la infecció de SARS-CoV-2 en el ronyó, els investigadors també van generar, mitjançant enginyeria genètica, organoides defectius per a altres receptors descrits fins avui com a “portes d’entrada” per al virus. Aquesta fase de l’estudi es va realitzar amb finançament de les Ajudes Fundació BBVA a equips de recerca científica SARS-CoV-2 i COVID-19. 

El treball ha utilitzat, a més, mostres de pacients, posant en relleu el paper del metabolisme energètic en la infecció per SARS-CoV-2. Aquestes troballes obren la porta a la identificació de noves intervencions terapèutiques per a tractar la COVID-19. Aquest estudi trencador s’acaba de publicar en la prestigiosa revista Cell Metabolism. 

Els mini ronyons diabètics tenen més portes d’entrada per al SARS-CoV-2 

Per a crear mini ronyons amb les mateixes característiques cel·lulars, i les mateixes alteracions metabòliques que les que es troben en els ronyons d’una persona diabètica en la fase inicial de la malaltia, els investigadors van desenvolupar mini ronyons en el laboratori a partir de cèl·lules mare humanes pluripotents que van ser sotmesos a condicions de cultiu en el laboratori amb la finalitat de reproduir l’entorn diabètic. 

Posteriorment, utilitzant diferents tècniques de biologia molecular, com l’edició genètica, els investigadors van observar que, en els mini ronyons diabètics, l’abundància de receptor ACE2 era la que determinava la susceptibilitat a la infecció viral, establint una relació causal entre la diabetis i la presència d’un dels receptors decisius en la infecció per SARS-CoV-2. 

El nostre model de organoide renal diabètic ens ha permès observar que els mini ronyons diabètics, amb major nombre de receptors ACE2, presenten una major susceptibilitat a la infecció viral.

Elena Garreta, investigadora en l’IBEC i primera coautora de l’estudi 

És absolutament imperatiu entendre els mecanismes moleculars que subjauen a un COVID-19 més sever en pacients amb diabetis i altres comorbiditats metabòliques. El desenvolupament d’un organoide de ronyó diabètic és un gran pas cap a la dissecció experimental de com els canvis metabòlics poden afectar les infeccions SARS-CoV-2. Les dades tornen a demostrar que l’ACE2 és el receptor essencial del SARS-CoV-2, fins i tot en condicions de comorbiditat.

Josef Penninger, Institut de Biotecnologia Molecular

A més, utilitzant tècniques capdavanteres com la seqüenciació de RNA, els investigadors van identificar que els mini ronyons diabètics posseeixen una signatura metabòlica que podria explicar perquè els mini ronyons diabètics s’infecten més. 

Imatge de microscòpia òptica d’un organoide de ronyó generat a partir de cèl·lules mare pluripotents humanes [imatge de l’esquerra]. Detall d’una estructura tubular proximal (magenta) d’un organoide renal infectat amb SARS-CoV-2, que mostra cèl·lules positives per a ACE2 (verd) i cèl·lules infectades amb SARS-CoV-2 (vermell) [imatge central]. Imatge de microscòpia electrònica de transmissió que mostra un detall de cèl·lules de l’organoide infectades amb SARS-CoV-2 [imatge de la dreta].​

La diabetis augmenta la susceptibilitat a la infecció per SARS-CoV-2 en cèl·lules de pacients 

Per a verificar si els resultats obtinguts amb els mini ronyons s’observaven també en l’òrgan natiu, els investigadors van analitzar cèl·lules renals de pacients amb diabetis i d’individus sense diabetis. Les dades van demostrar que les cèl·lules renals de pacients diabètics, de la mateixa manera que el que ocorre en els mini ronyons, presentaven més receptors ACE2 i patien susceptibilitat a la infecció per SARS-CoV-2. Amb la finalitat d’aprofundir en els mecanismes que poden explicar tals observacions, els investigadors van utilitzar un compost que modula l’estat metabòlic de les cèl·lules i van comprovar que el tractament disminuïa la infecció viral. 

Aquest descobriment llança una llum sobre un mecanisme potencial darrere de casos més greus de pacients diabètics. Aquesta tecnologia millorarà la nostra capacitat per investigar com el virus interacciona amb diferents òrgans en el cos humà.

Ali Mirazimi, professor adjunt a l’Institut Karolinska

Hem demostrat que el virus SARS-CoV-2 és capaç d’infectar directament les cèl·lules de túbul proximal aïllades del ronyó humà, i que la diabetis fa que aquestes cèl·lules siguin més propenses a la infecció.

Megan Stanifer, investigadora de la Universitat de Florida i primera coautora de l’estudi

 

Aquest nou model de mini ronyó diabètic obrirà les portes a estudiar el paper d’altres malalties anomenades “comòrbides”, com la hipertensió, en el desenvolupament de la COVID-19 i altres patologies complexes. 

Aquesta recerca va ser recolzada en part per l’Institut de Salut Carles III i la Fundació Banc Bilbao Biscaia a través de fons d’emergència enfocats a accelerar el desenvolupament, prova i implementació de mesures per a fer front al brot de COVID-19. 

Nuria Montserrat és membre del Centro de Investigación Biomédica en Red – Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER- BBN).  

  

Article de referència: Elena Garreta, Patricia Prado, Megan Stanifer, Vanessa Monteil, Andrés Marco, Asier Ullate-Agote, Daniel Moya-Rull, Amaia Vilas-Zornoza, Carolina Tarantino, Juan Pablo Romero, Gustav Jonsson, Roger Oria, Alexandra Leopoldi, Astrid Hagelkruys, Maria Gallo, Federico González, Pere Domingo-Pedrol, Aleix Gavaldà, Carmen Hurtado del Pozo, Omar Hasan Ali, Pedro Ventura-Aguiar, Josep María Campistol, Felipe Prosper, Ali Mirazimi, Steeve Boulant, Josef M. Penninger, Nuria Montserrat. A diabetic milieu increases ACE2 expression and cellular susceptibility to SARS-CoV-2 infections in human kidney organoids and patient cells. Cell Metabolism. 2022.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.009