Se trata de un análisis a una escala sin precedentes: estudiaron más de 140.000 versiones del péptido Aβ42, que forma placas dañinas en el cerebro. Es el primer mapa que revela cómo las mutaciones afectan a una proteína en su estado de transición, una fase efímera y difícil de estudiar. El hallazgo abre nuevas vías para prevenir el alzhéimer y sugiere un método aplicable al estudio de otras proteínas implicadas en distintas patologías. El estudio, publicado en la revista científica Science Advances, ha sido una colaboración entre el Instituto Wellcome Sanger, de Reino Unido, el Instituto de Bioingeniería de Cataluña y el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.
Un nuevo estudio a gran escala ha mapeado los primeros eventos moleculares que impulsan la formación de los dañinos agregados de proteínas amiloides presentes en la enfermedad de Alzheimer, apuntando hacia un potencial nuevo objetivo terapéutico.
La escala a la que analizamos los péptidos amiloides no tenía precedentes: es algo que no se había hecho antes y hemos demostrado que es un nuevo método muy eficaz que hay que seguir desarrollando.
Ben Lehner
Investigadores e investigadoras del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) han utilizado la genómica a gran escala y el aprendizaje automático (machine learning) para estudiar más de 140.000 versiones de un péptido llamado Aβ42, que forma placas dañinas en el cerebro y se sabe que desempeña un papel central en el alzhéimer.
«El enfoque que utilizamos en este estudio abre la puerta a revelar las estructuras de otros estados de transición de proteínas, incluidos los implicados en otras enfermedades neurodegenerativas. La escala a la que analizamos los péptidos amiloides no tenía precedentes: es algo que no se había hecho antes y hemos demostrado que es un nuevo método muy eficaz que hay que seguir desarrollando.” Comenta El profesor Ben Lehner, coautor principal del estudio, jefe de Genómica Generativa y Sintética en el Instituto Wellcome Sanger y profesor de investigación ICREA en el CRG. “Esperamos que esto nos acerque un paso más al desarrollo de tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas», añade Lehner.
Esta investigación es un paso significativo para ayudar a los científicos a encontrar nuevas formas de prevenir la enfermedad de Alzheimer. Además, los métodos utilizados en el estudio podrían aplicarse ampliamente a otras reacciones de proteínas.
Comprender el origen de la neurodegeneración
Más de 55 millones de personas en todo el mundo padecen demencia y se estima que entre el 60 y el 70 por ciento de estos casos son enfermedad de Alzheimer.[1] La mayoría de los tratamientos actuales para el alzhéimer no retrasan ni detienen la enfermedad, pero ayudan a controlar los síntomas.
La beta amiloide (Aβ) es un péptido, una cadena corta de aminoácidos. Los péptidos beta amiloides tienen tendencia a agruparse y agregarse, formando estructuras alargadas conocidas como fibrillas amiloides. Con el tiempo, estas fibrillas se acumulan en placas que son las características patológicas distintivas de más de 50 enfermedades neurodegenerativas y, sobre todo, desempeñan un papel central crítico en la enfermedad de Alzheimer.[2]
Nuestro método de estudio es crucial para comprender los primeros eventos en el proceso de agregación de proteínas que conduce a la demencia, pero también ofrece un marco poderoso para diseccionar los pasos iniciales clave de muchas reacciones biológicas, no solo las que hemos estudiado hasta ahora.
Benedetta Bolognesi
Para que los péptidos Aβ que fluyen libremente se conviertan en fibrillas estables y estructuradas, requieren una cierta cantidad de energía. El estado intermedio, de corta vida, justo antes de que los péptidos comiencen a formar una fibrilla se conoce como «estado de transición»: es extremadamente poco probable que se forme, razón por la cual las fibrillas nunca se forman en la mayoría de las personas.
Comprender estas estructuras y reacciones es esencial para desarrollar terapias que puedan tratar y prevenir enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, es muy difícil estudiar estados de transición de alta energía y corta duración utilizando métodos clásicos. Es por este motivo que sigue siendo un gran desafió en la investigación del alzhéimer comprender cómo Aβ comienza a agregarse.
Por ello, en este nuevo estudio investigadores e investigadoras del Instituto Sanger, el Centro de Regulación Genómica y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña han tratado de entender cómo afecta el cambio en la genética del Aβ a la velocidad de la reacción de agregación. Específicamente, los investigadores estudiaron el Aβ42, un tipo de péptido Aβ con 42 aminoácidos que se encuentra comúnmente en las personas con alzhéimer.
“Nuestro método de estudio es crucial para comprender los primeros eventos en el proceso de agregación de proteínas que conduce a la demencia, pero también ofrece un marco poderoso para diseccionar los pasos iniciales clave de muchas reacciones biológicas, no solo las que hemos estudiado hasta ahora. Espero con interés ver todas las formas en que se aplicará esta estrategia en el futuro”, explica la Dra. Benedetta Bolognesi, coautora principal del estudio y líder del grupo de Transiciones de Fase de Proteínas en la Salud y la Enfermedad en el IBEC.
Un análisis a gran escala
Los investigadores utilizaron una combinación de tres técnicas para manejar grandes cantidades de información sobre Aβ42 al mismo tiempo. El equipo utilizó la síntesis masiva en paralelo de ADN para estudiar cómo los aminoácidos cambiantes en el Aβ afectan a la cantidad de energía necesaria para formar una fibrilla, y células de levadura modificadas genéticamente para medir esta tasa de reacción.[3] A continuación, utilizaron el aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial,[4] para analizar los resultados y generar un panorama energético completo de la reacción de agregación del beta amiloide, mostrando el efecto de todas las posibles mutaciones de esta proteína sobre la velocidad de formación de las fibrillas.
Estas técnicas permitieron al equipo de investigación realizar el estudio a gran escala: «Medimos el efecto de más de 140.000 mutaciones de Aβ42 y pudimos aplicar un tipo de aprendizaje automático conocido como redes neuronales para extraer la energía que impulsa el proceso de agregación patológica para cada una de ellas.”, detalla la Dra. Mireia Seuma, coautora del estudio, anteriormente en el IBEC y en el CRG, y ahora científica sénior de ALLOX. Esta escala, que no se había alcanzado antes, ayuda a mejorar la calidad y precisión de los modelos desarrollados en el estudio. “Las mutaciones, y las interacciones entre ellas, nos permitieron «dibujar un retrato» del estado de transición de la reacción de agregación del Aβ42. Esta es la conformación clave que impulsa la reacción de agregación, y es extremadamente complejo (si no imposible) de estudiar con métodos biofísicos clásicos», añade Seuma.
Los investigadores descubrieron que solo unas pocas interacciones clave entre partes específicas de la proteína amiloide tenían una fuerte influencia en la velocidad de formación de las fibrillas. Descubrieron que la reacción de agregación del Aβ42 comienza al final de la proteína, conocida como región C-terminal, uno de los núcleos hidrofóbicos de la proteína, la región repelente al agua del péptido. Como es aquí donde el péptido comienza a agregarse en una fibrilla, los investigadores sugieren que son precisamente las interacciones en la región C-terminal las que deben prevenirse para protegerse y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Este es el primer mapa a gran escala que muestra cómo las mutaciones influyen en el comportamiento de una proteína en su estado de transición, que es muy difícil de estudiar. Al identificar las interacciones que impulsan la formación de fibrillas de amiloide, el equipo cree que prevenir la formación de este estado de transición podría allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas, ofreciendo esperanza para futuros tratamientos para el Alzheimer. Además, los investigadores hacen hincapié en la amplia usabilidad de su método, señalando que tiene potencial para ser utilizado en una amplia gama de proteínas y enfermedades en futuros estudios.
Artículo de referencia
Anna Arutyunyan, Mireia Seuma, Andre J. Faure, Benedetta Bolognesi, Ben Lehner. Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid-β transition state. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adv1422
[1] Organización Mundial de la Salud. Demencia. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/dementia [Último acceso: junio de 2025]
[2] C. M. Dobson (2017) The Amyloid Phenomenon and Its Links with Human Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 9
[3] La secuenciación masiva en paralelo (MPS, por sus siglas en inglés), también conocida como secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés), es un método de alto rendimiento para secuenciar fragmentos de ADN o ARN en paralelo. Permite secuenciar millones de fragmentos simultáneamente.
[4] El aprendizaje automático consiste en utilizar algoritmos para analizar grandes cantidades de datos procedentes de conjuntos de datos de gran tamaño con el fin de identificar patrones en cómo los cambios en los aminoácidos afectan a la formación de fibrillas y predecir el panorama energético de la agregación de beta amiloide.
