Descobreixen un mecanisme per creuar la barrera protectora del cervell

Un estudi internacional dirigit per l’investigador de l’IBEC Giuseppe Battaglia ha identificat el mecanisme i les condicions que permeten que les molècules travessin de manera eficient la barrera hematoencefàlica, la capa protectora del cervell. Aquest estudi descriu el paper de la proteïna LRP1, aclarint el camí que permet l’entrada segura i eficient de fàrmacs al cervell.

Read more…

El cervell és l’òrgan més car del nostre cos en termes d’energia metabòlica; encara que només pesa al voltant del 5% de la massa corporal, consumeix fins al 20% dels metabòlits i fins al 60% de la ingesta de sucre. No obstant això, el cervell és impermeable al 95% dels fàrmacs coneguts, la qual cosa dificulta el desenvolupament de la majoria de teràpies neurològiques. 

Aquesta característica exclusiva es deu a la capacitat del cervell per canviar la seva vasculatura i fer-lo més impermeable a la majoria de les molècules i més permeable als nutrients desitjats. La vasculatura cerebral es converteix efectivament en una barrera i, de fet, se la coneix com a barrera hematoencefàlica (BHE). 

No és estrany, doncs, que els desequilibris que tenen lloc en aquesta barrera siguin també la base de moltes patologies relacionades amb el deteriorament cerebral i, per tant, estiguin implicades en malalties com l’Alzheimer. D’altra banda, aquesta estructura també és la que impedeix que la majoria dels fàrmacs accedeixin al cervell, dificultant així el desenvolupament de tractaments específics per a malalties neuronals. 

Ara, un equip format per científics de la Xina, els EUA, Itàlia, Regne Unit i Espanya, liderat pel professor d’investigació ICREA Giuseppe Battaglia del grup Molecular Bionics de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha descrit com es dóna el transport de molècules a través de les cèl·lules endotelials de cervell, ubicades a la BHE. L’estudi, publicat a la prestigiosa revista Science Advances, mostra, a partir del model basat en la proteïna 1 relacionada amb el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (coneguda com LRP1) com l’avidesa de la càrrega amb els receptors (és a dir, com de fort està unida a ells) determina si les cèl·lules endotelials del cervell transporten la càrrega a través seu o, alternativament, la internalitzen en el seu propi metabolisme. En el primer cas, la càrrega és traslladada a través de transportadors tubulars de curta durada que van i venen de el cervell a la sang, estabilitzats per la proteïna “syndapin-2”. Aquesta proteïna, coneguda per associar-se amb estructures tubulars, es converteix de facto en un marcador per mesurar el transport a través de les cèl·lules endotelials i avaluar la salut de la BHE. 

Un “transbordador” per viatjar al cervell 

En aquest estudi, per tal de dilucidar el tràfic de LRP1/Syndapin-2, els investigadors van utilitzar models in vitro i in vivo de BHE. En concret, van fer servir, en ratolins i rates, construccions sintètiques modificades amb lligands LRP1 de mida similar a la dels virus, anomenades polimerosomes, per avaluar com la multivalència (la capacitat dels objectes petits per unir-se entre si) i, per tant, el control de l’enllaç mediat per LRP1 està darrere de les molècules que travessen la BHE. 

Fig 1.

Així doncs, aquest treball descriu per primera vegada el mecanisme pel qual el receptor LRP1 activa el transport vesicular o tubular. De fet, els estudis in vivo i in vitro mostren com l’avidesa entre la càrrega a transportar i el receptor té un paper clau. En els casos en què l’energia d’unió o l’avidesa és alta, les cèl·lules inicien la formació de vesícules. En aquest cas, la substància a transportar es metabolitza en el seu interior, degradant-se dins d’aquestes cavitats i, possiblement, no arriba al seu destí ja que és consumida per la pròpia cèl·lula endotelial. D’altra banda, davant d’una energia o avidesa mitjana, la proteïna syndapin-2 inicia la creació dels “passatges tubulars”, una entrada molt més eficient per arribar al cervell. 

Els resultats de l’estudi apunten a la força amb què les substàncies s’uneixen al receptor LRP1 com a factor clau en la regulació del transport a través de la membrana hematoencefàlica 

 

Aquest treball obre noves vies per afrontar amb èxit un dels majors reptes de la medicina moderna: trobar una entrada segura i eficaç per la qual fer arribar fàrmacs a el cervell.

Professor Giuseppe Battaglia

 

 

Article de referència:Xiaohe Tian, Diana Moreira Leite, Edoardo ScarpaSophie Nyberg, Gavin Fullstone, Joe Forth, Diana Lourenco MatiasAzzurra Apriceno, Alessandro Poma, Aroa Duro CastanoManish Vuyyuru, Lena Harker-KirschneckAndela SaricZhongping Zhang, Pan Xiang, Bin Fang, Yupeng TianLei LuoLoris Rizzello, Giuseppe BattagliaOn the shuttling across the blood-brain barrier via tubules formationmechanism and cargo avidity bias. Science Advances, 2020.