Descubierto un mecanismo de entrada de fármacos al cerebro

Un estudio internacional dirigido por el investigador del IBEC Giuseppe Battaglia describe un mecanismo y las condiciones necesarias que permiten que moléculas atraviesen la barrera hematoencefálica, la capa protectora del cerebro. El estudio describe el papel de la proteína LRP1 en la estabilización de pasajes tubulares, abriendo una posible vía de administración más segura y eficiente de fármacos al cerebro.

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El cerebro es el órgano más caro de nuestro cuerpo en términos de energía metabólica; aunque solo pesa alrededor del 5% de la masa corporal, consume hasta el 20% de los metabolitos y hasta el 60% de la ingesta de azúcar. Sin embargo, el cerebro es impermeable al 95% de los fármacos conocidos, ya que no son capaces de cruzar lo que se conoce como barrera hematoencefálica (BHE). Este hecho dificulta el desarrollo de la mayoría de terapias neurológicas.  

Ahora, un equipo formado por científicos de China, EE.UU., Italia, Reino Unido y España, liderado por el profesor de investigación ICREA  Giuseppe Battaglia del grupo Molecular Bionics del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), ha descrito cómo se da el transporte de moléculas a través de las células endoteliales del cerebro, ubicadas en la BHE. El estudio, publicado en la prestigiosa revista Science Advances, muestra, a partir del modelo basado en una proteína, la LRP1 (proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) cómo la avidez de la carga con los receptores (es decir, qué tan fuerte está unida a ellos) determina si las moléculas atraviesan las células endoteliales de la BHE y llegan al cerebro, o si, por lo contrario son degradadas en su interior y no logran atravesar esa barrera.  

Una “lanzadera” para viajar al cerebro 

Con el fin de dilucidar el tráfico de sustancias, los investigadores utilizaron modelos in vitro e in vivo de BHE. En concreto, inyectaron en ratas y ratones moléculas sintéticas con diferentes ligandos LRP1, llamados polimerosomas, del tamaño similar al de un virus. De esta forma pudieron evaluar la capacidad de las moléculas para unirse entre sí, y consecuentemente el control de la unión mediada por LRP1, la base para controlar las sustancias que cruzan la BHE.  

Fig 1.

Los resultados del estudio apuntan a la fuerza con la que las sustancias se unen al receptor LRP1 como factor clave en la regulación del transporte a través de la membrana hematoencefálica.  

 

 


Esquema que muestra el trasporte transcelular mediado por syndapin-2 y la degradación intracelular de LRP1. 
Fuente: On the shuttling across the blood-brain barrier via tubules formation: mechanism and cargo avidity bias. Science Advances, 2020. 


Este trabajo describe
, por primera vez, el mecanismo por el cual el receptor LRP1 activa el transporte vesicular o tubular (el que permite que una molécula atraviese una célula) cómo la avidez de unión entre la carga a transportar y el receptor juega un papel clave. Así, en los casos en los que la energía de unión o la avidez es alta, las células inician la formación de vesículas. En este caso, la sustancia a transportar se metaboliza en su interior, degradándose dentro de estas cavidades y, posiblemente, no llega a su destino ya que es consumida por la propia célula endotelial. Por otro lado, ante una energía o avidez media, la proteína syndapin-2 inicia la creación de los “pasajes tubulares”, un camino mucho más eficiente para cruzar las células endoteliales y llegar al cerebro. 

 

 

Este trabajo abre nuevas vías para afrontar con éxito uno de los mayores retos de la medicina moderna: encontrar una entrada segura y eficaz por la que hacer llegar fármacos al cerebro.

Profesor Giuseppe Battaglia

 

 

Artículo de referencia: XiaoheTian, Diana Moreira LeiteEdoardoScarpa, Sophie Nyberg, Gavin Fullstone, Joe Forth, Diana LourencoMatias, Azzurra Apriceno, Alessandro Poma, Aroa Duro CastanoManishVuyyuru, Lena Harker-KirschneckAndelaSaricZhongping Zhang, Pan XiangBinFangYupengTianLeiLuo, Loris Rizzello, Giuseppe Battaglia. On the shuttling across the blood-brain barrier via tubules formation: mechanism and cargo avidity bias. ScienceAdvances, 2020.