Un estudio liderado por la Universidad de Barcelona en colaboración con el Instituto de Bioingeniería de Catalunya revela que el ensayo funcional dynamic BH3 profiling (DBP) es capaz de predecir si tratamientos específicos serán efectivos en estos pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La técnica ayuda a determinar qué terapia será más eficaz probándolo directamente en células vivas, mejorando así las terapias personalizadas.
Un 85 % de los casos diagnosticados de cáncer de pulmón es del tipo de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés). En este grupo, el 5 % de los pacientes muestra alteraciones moleculares en el gen ALK que está implicado en la multiplicación celular. El uso de inhibidores contra este oncogén —una de las estrategias más efectivas contra este tipo de cáncer— ha beneficiado a muchos pacientes. Pero ¿es posible saber si el tratamiento será efectivo en todos los afectados?
Ahora, un estudio liderado por la Universidad de Barcelona revela que el ensayo funcional dynamic BH3 profiling (DBP) es capaz de predecir si este tratamiento será efectivo en estos pacientes oncológicos y mejorar, así, las terapias personalizadas. Esta técnica logra con tumores algo muy parecido a lo que consigue un antibiograma con una infección bacteriana: determinar qué terapia será más eficaz probándolo directamente en células vivas.
La técnica, que ayuda a seleccionar el mejor fármaco para cada paciente, fue patentada en 2015 por el Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Estados Unidos) y su coinventor es Joan Montero, profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERBBN).
El nuevo estudio, publicado en la revista Cell Death and Disease, del grupo Nature, lo dirige el profesor Joan Montero, y tiene como primer autor al investigador Fernando Martín, miembro de la UB, el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el CIBERBBN. En el trabajo también colaboran equipos de la Facultad de Física de la UB, el Hospital Clínic, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Instituto Catalán de Oncología (ICO).
La investigación, realizada con modelos animales y biopsias de pacientes, revela también por primera vez que la proteína MCL-1 tiene un rol fundamental en la resistencia de los tumores ante este tipo de terapias. Además, constata que las moléculas conocidas como BH3 mimetics pueden mejorar el efecto de los tratamientos oncológicos al evitar las adaptaciones tumorales frente a los inhibidores de la proteína quinasa del linfoma anaplásico (ALK), uno de los principales tratamientos contra este cáncer.
Predecir la respuesta de los fármacos contra el cáncer de pulmón más frecuente
Cada tumor es único, y predecir la respuesta terapéutica contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas supone un gran avance en la medicina personalizada. Ante este desafío en biomedicina, el estudio confirma que la técnica dynamic BH3 profiling tiene una excelente capacidad predictiva de la respuesta de las células tumorales frente a los inhibidores de ALK.
Los inhibidores de ALK se utilizan al inicio de la enfermedad en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas que muestran alteraciones moleculares en este oncogén. Actualmente, se han desarrollado cuatro generaciones de inhibidores de ALK con una eficacia clínica superior a la quimioterapia.
«Estas terapias dirigidas son las que confieren una mayor supervivencia en cáncer de pulmón de células no pequeñas y se toleran mejor que los agentes citotóxicos. El empleo de inhibidores de ALK en la clínica no solo incrementa la supervivencia de los pacientes, sino que también mejora su calidad de vida», detalla el profesor Joan Montero, del Departamento de Biomedicina de la UB.
Estas terapias dirigidas son las que confieren una mayor supervivencia en cáncer de pulmón de células no pequeñas y se toleran mejor que los agentes citotóxicos. El empleo de inhibidores de ALK en la clínica no solo incrementa la supervivencia de los pacientes, sino que también mejora su calidad de vida
Joan Montero
«En este contexto, la técnica dynamic BH3 profiling podría complementar la aplicación de los ensayos genómicos y la secuenciación masiva que guían de manera rutinaria el uso de estas terapias dirigidas a los pacientes oncológicos, y, especialmente, en casos complejos», explica el profesor.
¿Cómo actúan los inhibidores de ALK en el cáncer?
En los pacientes de cáncer de tipo NSCLC, se produce la fusión de dos genes —ALK y el gen EML4 en el 90 % de los casos— que origina un nuevo gen capaz de codificar una proteína mutada y activar las vías de señalización que promueven la proliferación tumoral. «En su acción terapéutica, los inhibidores de ALK se unen específicamente al sitio activo de la proteína quimera e impiden su actividad quinasa. De esta manera, estos fármacos inhiben la fosforilación y activación de otras proteínas diana involucradas en el crecimiento y supervivencia de las células tumorales», indica Fernando Martín.
A diferencia de muchos agentes quimioterapéuticos, «los inhibidores de ALK pueden atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central. Como un tercio de los pacientes con cáncer NSCLC en fases avanzadas presentan metástasis en el cerebro, esta capacidad resulta especialmente beneficiosa en la lucha contra los tumores. Este tipo de terapia también es aplicable en el linfoma anaplásico de células grandes o el neuroblastoma», apunta el investigador.
Células tumorales que se escapan de la muerte por apoptosis
A pesar de los avances en el tratamiento, la respuesta terapéutica a los inhibidores de ALK no es siempre duradera. Las células cancerosas que todavía persisten son resistentes a la muerte por apoptosis (muerte celular programada) y las opciones de tratamiento contra la resistencia celular son limitadas.
El estudio describe por primera vez que la proteína antiapoptótica MCL-1 también juega un rol fundamental en la resistencia frente a estas terapias. «Una de las características principales de las células resistentes a la terapia es la capacidad para evitar la muerte celular apoptótica, un mecanismo celular regulado por la familia de proteínas BCL-2. El balance entre los componentes pro- y antiapoptóticos regula finalmente la resistencia a la muerte celular y la adaptación a la terapia», detallan los investigadores.
En estudios anteriores, los autores describieron cómo las proteínas antiapoptóticas de la familia BCL-2 pueden proteger las células de cáncer de pulmón frente a terapias dirigidas contra oncogenes como KRAS o EGFR. Sin embargo, se desconocía el papel de esta familia en la resistencia frente a inhibidores de ALK.
Además, la técnica dynamic BH3 profiling también permite descifrar las adaptaciones antiapoptóticas que surgen en respuesta a inhibidores de ALK. «Estas adaptaciones agudas pueden ser prevenidas con el uso de BH3 mimetics (pequeñas moléculas que inhiben con una elevada especificidad proteínas antiapoptóticas) para mejorar el efecto del tratamiento in vitro e in vivo», apuntan los expertos.
«Por ejemplo, el fármaco Venetoclax —un inhibidor de la proteína antiapoptótica BCL-2— ha sido aprobado con éxito para uso clínico. En paralelo, algunos inhibidores de otras proteínas antiapoptóticas como MCL-1 están siendo evaluados en ensayos clínicos», continúan. «Nuestro trabajo también propone alternativas al uso de BH3 mimetics para inhibir de manera indirecta pero efectiva estas proteínas y mejorar sustancialmente el efecto de los inhibidores de ALK».
Entre los proyectos de futuro más inmediatos, el equipo impulsará nuevas investigaciones para determinar si estas resistencias antiapoptóticas pueden manifestarse durante periodos más largos de exposición al fármaco (por ejemplo, en la senescencia inducida por terapia). «También sería muy relevante descifrar qué proporción de pacientes podría beneficiarse del empleo de la técnica dynamic BH3 profiling, y de la combinación con BH3 mimetics y otros fármacos contra proteínas antiapoptóticas», concluyen Joan Montero y Fernando Martín.
Artículo referenciado:
Martín, Fernando; Alcon, Clara; Marín, Elba; Morales-Sánchez, Paula; Manzano-Muñoz, Albert; Díaz, Sherley; García, Mireia; Samitier, Josep; Lu, Albert; Villanueva, Alberto; Reguart, Noemí; Teixidó, Cristina; Montero, Joan. «Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer». Cell Death and Disease, marzo de 2025. DOI: 10.1038/s41419-025-07513-3
