Un equipo de expertos liderados por Jordi Alcaraz, profesor de la UB e investigador asociado del IBEC, ha descubierto un mecanismo de reclutamiento de células asistentes (llamadas CAF o fibroblastos asociados al cáncer) que son esenciales del adenocarcinoma pulmonar, el tipo de cáncer más frecuente. Este hallazgo es muy relevante, ya que las células asistentes contribuyen a todas las fases del desarrollo tumoral, incluida la metástasis.
El trabajo, publicado en la revista British Journal of Cancer, también revela que hay un tipo de fármacos inhibidores que podrían ser útiles contra la capacidad migratoria de estas células asistentes, así que podrían evitar su reclutamiento y, por tanto, su posterior contribución al desarrollo tumoral.
«La importancia de estos dos hallazgos yace en el hecho que el adenocarcinoma de pulmón representa el 40% de los casos de cáncer de pulmón y produce una metástasis muy primeriza, hecho que afecta directamente a las posibilidades de supervivencia de los pacientes»
detalla el profesor Jordi Alcaraz, coordinador del trabajo y miembro de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador asociado del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC).
Actualmente, la probabilidad de supervivencia a cinco años de un cáncer de pulmón que no se ha extendido a otros órganos es superior al 60%. Ahora bien, cuando éste ha llegado a otras partes del cuerpo, las probabilidades se reducen por debajo del 10%.
¿Cómo afecta la proteína SMAD3 al proceso tumoral?
El profesor Jordi Alcaraz (UB-IBEC) descubrió en estudios anteriores que la proteína SMAD3 está sobreactivada selectivamente en los pacientes con adenocarcinoma. Ahora, el nuevo trabajo, junto a la Universidad de Zaragoza (UZ), examina los efectos de la proteína SMAD3 en el reclutamiento de las células asistentes, y analiza su impacto en la diseminación del tumor y la generación de la metástasis.
Por esta razón, el equipo del catedrático José Manuel García Aznar, del Instituto Universitario de Investigación de Ingeniería en Aragón de la UZ (I3A), en el que participan los investigadores Yago Juste Lanas y Carlos Borau, aplicó una tecnología innovadora basada en dispositivos de microfluídica con matrices extracelulares de colágeno en 3D para estudiar las protrusiones de las células asistentes y la migración celular en ambientes que simulan diferentes etapas del desarrollo del tumor.
Las células asistentes mostraron una ventaja migratoria —movimiento más rápido y direccional, con formas más alargadas— en un ambiente propio de los estados iniciales del tumor. Asimismo, se observó en estas células asistentes una capacidad proliferativa menor, un hecho que implicaba el efecto promigratorio de SMAD3 como factor esencial para el reclutamiento y la acumulación de células asistentes CAF en adenocarcinomas. Como estas células asistentes contribuyen a todas las fases del desarrollo tumoral —incluida la diseminación—, este hallazgo podría ser decisivo para entender la diseminación primeriza del adenocarcinoma a otros órganos. Además, esta ventaja migratoria fue eliminada por el fármaco inhibidor Trametinib —ya aprobado para utilizarlo en otros tipos de tumores, hecho que alienta el uso terapéutico de este tipo de fármacos en adenocarcinoma de pulmón.
Según el experto Yago Juste Lanas, miembro del grupo M2BE de la UZ y primer autor del trabajo, «hemos descubierto que las células asistentes de los tumores de adenocarcinoma tienen una alta capacidad migratoria. Esto permite que sean reclutadas al tumor más fácilmente, y podría favorecer la formación primeriza de la metástasis, un proceso que se observa en los pacientes, pero del que aún se desconocen las causas. Además, los inhibidores como el Trametinib, según nuestros resultados, podrían ser efectivos contra el reclutamiento».
En ambientes cercanos a un tumor más desarrollado, se ha constatado que las células asistentes de adenocarcinomas pueden establecer interacciones más estrechas con las células tumorales a causa de la reducción de la capacidad migratoria observada en este estudio. «Seguimos trabajando para entender si las células asistentes de adenocarcinoma de pulmón también pueden favorecer por otros mecanismos la diseminación de estos tumores, con el objetivo final de poder frenar su metástasis».
Investigación colaborativa multidisciplinar
Para el éxito de la investigación, un proyecto colaborativo multidisciplinar, ha sido decisiva la participación de los médicos, biotecnólogos, físicos y los ingenieros, principalmente. En concreto, el Hospital Clínic de Barcelona proporcionó las biopsias de los pacientes, que fueron usadas por los equipos de la UB para obtener células asistentes y poder estudiar sus alteraciones moleculares como en el caso del SMAD3. Por otro lado, los equipos de la UZ han estudiado el movimiento de este tipo celular en ambientes fisiopatológicos similares a los encontrados en los estados iniciales o tardíos del desarrollo tumoral.
También firman el trabajo Carlos Borau (UZ); Natalia Díaz-Valdivia y Alejandro Llorente (UB-IBEC); Rafael Ikemori, Alejandro Bernardo y Marselina Arshakyan (UB), Josep Ramírez (Hospital Clínic de Barcelona); José Carlos Ruffinelli y Ernest Nadal (ECO-IDIBELL) y Noemí Reguart (Hospotal Clínic-IDIBAPS).
Artículo de referencai:
Juste-Lanas, Y., Díaz-Valdivia, N., Llorente, A., Ikemori R., Bernardo, A., Arshakyan, Borau, C., Ramírez, J., Ruffinelli, J.C., Nadal, E., Reguart, N., García-Aznar, J.M. & Alcaraz, J. 3D collagen migration patterns reveal a SMAD3-dependent and TGF-β1-independent mechanism of recruitment for tumour-associated fibroblasts in lung adenocarcinoma. British Journal of Cancer (2022). DOI: 10.1038/s41416-022-02093-x
