Un estudio liderado por investigadores del IBEC y publicado hoy en la revista Nature Cell Biology demuestra que la aplicación de fuerza mecánica al núcleo celular afecta al transporte de proteínas a través de la membrana nuclear. Esta acción controla los procesos celulares y podría desempeñar un papel clave en diversas enfermedades, como el cáncer. Esto implica un enfoque novedoso para comprender los aspectos de la invasión del cáncer y la metástasis, abriendo puertas a nuevas técnicas potenciales tanto diagnósticas como terapéuticas.
Las células de nuestro cuerpo perciben los estímulos mecánicos de su entorno y responden en consecuencia, tomando decisiones sobre cómo y cuándo crecer, moverse y diferenciarse, este proceso se conoce como mecanotransducción y es de vital importancia para la función celular y, en última instancia, para la salud humana.
En un estudio liderado por el investigador del IBEC Pere Roca-Cusachs y publicado hoy en la revista Nature Cell Biology, se ha demostrado que la aplicación directa de fuerza al núcleo puede afectar la organización espacial del ADN y la actividad de las proteínas nucleares, entre otros. Cuando las células tumorales invaden los órganos y se produce la metástasi, por ejemplo, se generan fuerzas físicas que se transmiten hasta el núcleo celular. Estas fuerzas afectan drásticamente la expresión génica e impulsan la progresión de la enfermedad.
“La mecanotransducción nuclear juega un papel central en la progresión del cáncer al regular el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la mecanotransducción nuclear aún se desconocen en gran medida. La razón principal de esto es la falta de una tecnología que nos permita visualizar lo que ocurre dentro del núcleo cuando está sujeto a una fuerza mecánica”, comenta Pere Roca-Cusachs, investigador principal del IBEC y profesor agregado de la Universidad de Barcelona.
En este trabajo, los investigadores han identificado un mecanismo subyacente a la mecanotransducción nuclear, mostrando cómo la aplicación de fuerzas físicas al núcleo afectaba al transporte de proteínas a través de la membrana nuclear y su consiguiente distribución entre el citoplasma y el núcleo.
“Es bien sabido que las fuerzas mecánicas afectan la expresión génica. Nuestro trabajo revela un mecanismo que explica cómo ocurre esto”, explican Ion Andreu (primer coautor) e Ignasi Granero (primer coautor).
Este trabajo se ha realizado en colaboración con el grupo de modelado teórico de Barak Raveh (Universidad Hebrea de Jerusalén) y el Francis Crick Institute.
Forzar el movimiento de proteínas
Las proteínas viajan del núcleo al citoplasma, y viceversa, a través de estructuras específicas denominadas Complejos de Poros Nucleares (NPCs) principalmente de dos maneras: difusión activa y pasiva. El transporte pasivo es rápido para proteínas pequeñas, pero se reduce progresivamente a medida que aumenta el peso molecular de la proteína. El transporte activo de moléculas más grandes depende de los receptores de transporte nuclear que interactúan con ellos uniéndose a secuencias específicas, conocidas como Señales de Localización Nuclear (NLS, para proteínas que entran en el núcleo) o Señales de Exportación Nuclear (NES, para proteínas que salen del núcleo).
Los autores encontraron que la aplicación de fuerzas físicas al núcleo mejoraba la permeabilidad a través de los NPCs, lo que aumentaba el transporte de moléculas. Además, encontraron que el transporte activo aumentaba más que la difusión pasiva. Esta respuesta diferencial conduce a cambios en el transporte de moléculas a través de NPCs en función de la fuerza.
Los autores diseñaron moléculas mecanosensibles ajustando su difusión pasiva a través de NPCs (cambiando su peso molecular) y su transporte activo (introduciendo secuencias específicas de NLS o NES). Al incluir un marcador fluorescente en estas moléculas, generaron indicadores fluorescentes que entran o salen del núcleo por la fuerza.
El potencial terapéutico de la mecanotransducción
Mediante la optimización y combinación adecuada de estos constructos, los grupos liderados por Pere Roca-Cusachs y Xavier Trepat del IBEC pretenden desarrollar sensores emisores de luz que midan la mecanotransducción nuclear mediante el seguimiento de su localización nuclear. Este trabajo se enmarca en un ambicioso proyecto financiado por la Convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud de la Fundación “la Caixa”.
Para calibrar y validar los sensores, los investigadores utilizarán posteriormente modelos animales de cáncer de mama y colorrectal. Introducirán los sensores en células cancerosas tanto de estos tejidos como de ratones, y seguirán su comportamiento utilizando técnicas de microscopía avanzadas. De esta manera, podrán mapear la mecanotransducción durante la invasión y metástasis del cáncer.
Este trabajo establece un marco novedoso para comprender cómo la mecánica impulsa la progresión del cáncer, abriendo la puerta a nuevas técnicas potenciales tanto diagnósticas como terapéuticas.
Reference article: Ion Andreu, Ignasi Granero-Moya, Nimesh R. Chahare, Kessem Clein, Marc Molina-Jordán, Amy E. M. Beedle, Alberto Elosegui-Artola, Juan F. Abenza, Leone Rossetti, Xavier Trepat, Barak Raveh & Pere Roca-Cusachs. Mechanical force application to the nucleus regulates nucleocytoplasmic transport. Nat Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41556-022-00927-7
