El descubrimiento abre el camino al desarrollo de terapias más seguras y efectivas dirigidas a los receptores adrenérgicos como, por ejemplo, en los procedimientos oftalmológicos.
¿Es posible dilatar las pupilas utilizando luz? La respuesta parecería ser que no, ya que éstas están diseñadas para ajustarse a la intensidad de la luz ambiental, precisamente en el sentido contrario. Es por ello que, para una prueba comúnmente realizada por los oftalmólogos para examinar el nervio óptico y la retina, sea necesario dilatar la pupila con medicamentos, los llamados agentes midriáticos. Desafortunadamente, estos procedimientos de dilatación de la pupila presentan efectos secundarios adversos como visión borrosa, aumento de la sensibilidad a la luz y aumento de la presión ocular.
Ahora, investigadores del grupo ‘Nanoprobes and Nanoswitches’ del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), también investigadores CIBER-BBN, liderados por el profesor de investigación ICREA Pau Gorostiza, en colaboración con varios institutos de investigación (UAH, EHU, UAB, IRYCIS, IDIBAPS, IRB), han hallado una alternativa innovadora.
En un estudio publicado en la revista Angewandte Chemie International Edition, los investigadores han demostrado que los receptores adrenérgicos o adrenoceptores se pueden «encender y apagar» utilizando luz y un conjunto de nuevas moléculas desarrolladas en IBEC. Los investigadores llamaron a estas moléculas innovadoras «adrenoswitches», o “interruptores adrenérgicos”.
Para demostrar el efecto de estos interruptores moleculares, los investigadores se centraron en un órgano que ofrece una ventana perfecta a la luz: el ojo. Una forma de inducir la dilatación de la pupila es utilizar agonistas de los adrenoceptores, proteínas que se expresan en casi cualquier órgano y tejido del cuerpo humano y que regulan, también, importantes funciones fisiológicas como la frecuencia cardíaca y respiratoria, la digestión, el tono vascular, el diámetro de la pupila y la secreción de glándulas.
“Adrenoswitches” o interruptores adrenérgicos, moléculas innovadoras ensayadas in vivo
Utilizando análogos no convencionales de una molécula fotosensible llamada azobenceno, los investigadores diseñaron los nuevos compuestos. Demostraron, primero, que estos “adrenoswitches”, son capaces bajo las condiciones adecuadas de iluminación, de dilatar los vasos sanguíneos en ratas (efecto antihipertensivo) y de reducir la movilidad en el pez cebra (efecto sedante).
La diferencia entre moléculas comercializadas y los nuevos “adrenoswitches” radica en que éstos últimos están inactivos en la oscuridad, mientras que la iluminación con luz violeta activa su acción, de tal modo que es posible controlar mejor su uso. Los agentes dilatadores de los ojos (midriáticos) que se utilizan comúnmente en varios procedimientos oftálmicos, presentan efectos secundarios. Es por ello que la industria farmacéutica está buscando nuevos fármacos que puedan desactivar su acción tras la exploración ocular. Por el contrario, los investigadores del IBEC imaginaron un fármaco que dilatara la pupila solo durante el examen, y que luego se desactivara, tan pronto como se apagara la luz.
Figura: El grado de dilatación de la pupila está regulado por α-adrenoceptores ubicados en el músculo dilatador del iris. La exposición a la luz intensa induce una contracción espontánea de la pupila como mecanismo reflejo para proteger la retina. Adrenoswitch-1, un agonista fotocrómico α-adrenérgico (A), provoca una respuesta en ratones ciegos tras la activación con luz violeta (B). En animales silvestres, el compuesto inhibió el reflejo pupilar causado por la luz violeta (trazo púrpura), mientras que la respuesta a la luz visible se mantuvo (trazo verde) (C) Fuente: Angewandte Chemie International Edition, 2020.
Las moléculas que hemos desarrollado, denominadas Adrenoswitches, podrían ser una herramienta disruptiva para activar de forma selectiva procesos fisiológicos con un rayo de luz, y desarrollar terapias seguras y efectivas.
Davia Prischich. Investigadora del IBEC y autora principal del artículo.
Cuando se probó en ratones ciegos, cuyas pupilas no responden a la iluminación, la molécula adrenoswitch-1 provocó una dilatación de la pupila que se revirtió al retirar la fuente de luz activadora. En los animales silvestres, inhibió el reflejo de contracción de la pupila al activarla con luz violeta. Se espera que el hallazgo permita amplias aplicaciones fundamentales y terapéuticas, ya que combina la selectividad de la modulación farmacológica con las propiedades precisas de la luz.
Artículo de referencia:
Davia Prischich, Alexandre M. J. Gomila, Santiago Milla-Navarro, Gemma Sangüesa, Rebeca Diez-Alarcia, Beatrice Preda, Carlo Matera, Montserrat Batlle, Laura Ramírez, Ernest Giralt, Jordi Hernando, Eduard Guasch, J. Javier Meana, Pedro de la Villa, Pau Gorostiza. Adrenergic modulation with photochromic ligands. Angewandte Chemie, International Edition. 2020.
