– Las enfermedades raras son aquellas que padecen menos de 5 personas por cada 10.000 habitantes. Se calcula que existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan alrededor del 7% de la población mundial. Una de ellas es el Síndrome por deficiencia CDKL5 (CDD por sus siglas en inglés), un trastorno que empezó a documentarse hace menos de 20 años y que provoca convulsiones en los primeros meses de vida, discapacidad intelectual severa y deterioro motor. La CDD es una enfermedad rara y sin cura, difícil de diagnosticar, que se manifiesta en uno de cada 45.000 nacimientos en todo el mundo. El 90% de los afectados por CDD son mujeres.
La principal limitación en la búsqueda de tratamientos contra esta enfermedad rara reside en que los modelos animales de ratón no desarrollan epilepsia, uno de los principales síntomas de la CDD, dificultando así la identificación de posibles estrategias terapéuticas. Ahora, un estudio publicado en la portada prestigiosa revista Science Translational Medicine, liderado por el laboratorio del Prof. Di Giovanni del Imperial College de Londres, en el que participa el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), ha identificado que, en pacientes con CDD, existe una alteración en la percepción del dolor —más del 50% de cuidadores reportan que sus pacientes presentan una percepción del dolor defectuosa— y que la proteína CDKL5 estaría relacionada con este proceso.
Esta nueva función asociada a la CDKL5, y desconocida previamente, también se ha observado en ratones. Según el experto Arnau Hervera del grupo de Neurobiotecnología molecular y celular del IBEC e investigador asociado de la Universidad de Barcelona (UB) en la Facultad de biologia y del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro): “Estamos muy satisfechos con los resultados obtenidos ya que se abre una oportunidad única para probar tratamientos contra la CDD en modelos de ratón, en entornos preclínicos previos a los ensayos con pacientes reales”.
El mecanismo del dolor y la CDD
La enfermedad CDD se origina por la mutación del gen CDKL5, localizado en el cromosoma X, y se expresa fuertemente en el Sistema nervioso central (SNC). Esta alteración provoca la producción defectuosa de la proteína CDKL5, implicada en el desarrollo neuronal y la formación de las sinapsis, afectando a procesos cognitivos tan importantes como el aprendizaje o la memoria.
El presente estudio ha demostrado, por primera vez, que el gen CDKL5 también se expresa en el Sistema nervioso periférico (SNP). En concreto, en neuronas relacionadas con la percepción del dolor, también llamadas neuronas nociceptivas, ubicadas en los ganglios espinales. Este comportamiento se ha identificado tanto en ratones como en nociceptores humanos de células madre pluripotentes inducidas. “Este mecanismo regulatorio inédito, dependiente de la proteína CDKL5 para la percepción del dolor, nos permite emplear la sensibilidad a estímulos nociceptivos como un indicador de éxito en ensayos terapéuticos basados en modelos de ratón“, comenta Arnau Hervera, miembro también del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). En efecto, este hallazgo abre una vía muy importante para la detección y seguimiento de tratamientos contra el CDD: el uso de modelos de ratón.
El trabajo también ha puesto de manifiesto que la deficiencia de la proteína CDKL5 se traduce, además, en una inervación defectuosa de la piel, hecho que, probablemente, resulte en el deterioro de la percepción del dolor, tal y como ocurre en pacientes con CDD. “Este descubrimiento revela que, tanto la terapia génica como otras intervenciones enfocadas a restaurar la percepción del dolor en pacientes con deficiencia de CDKL5, deberían dirigirse no solamente al cerebro sino también a los ganglios espinales y, por tanto, al sistema nervioso periférico” concluye Arnau Hervera.
Artículo de referencia: P. L. Montanara, A. Hervera, L. L. Baltussen, Th. H. Hutson, I. Palmisano, F. De Virgiliis, G. Kong, J. Chadwick, Y. Gao, K. Bartus, Q. A. Majid, N. Gorgoraptis, K. Wong, J. Downs, T. Pizzorusso, S. K. Ultanir, H. Leonard, H. Yu, D. S. Millar, N. Istvan, N. D. Mazarakis, S. Di Giovanni. Cyclin-dependent–like kinase 5 is required for pain signaling in human sensory neurons and mouse models. Science Translational Medicine, 2020.
Más información y persona de contacto: alopez@ibecbarcelona.eu
