El cerebro presenta diferentes estados en función de la comunicación entre miles de millones de neuronas, y todas nuestras percepciones, recuerdos y comportamientos se basan en esa red. A menudo se considera una “caja negra” de difícil acceso para médicos e investigadores, ya que hay pocas y limitadas herramientas disponibles para realizar estudios precisos en espacio y tiempo sobre el comportamiento neuronal en el cerebro. Ahora, investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) en colaboración con el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), han aportado luz al tema: han conseguido por primera vez controlar la actividad neuronal en el cerebro utilizando una molécula que responde a la luz. El estudio, que incluyó a participantes de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y se llevó a cabo en el marco del Proyecto “Human Brain” de la UE, describe la primera manera de fotomodular directamente las transiciones del estado del cerebro in vivo.
El trabajo, liderado por los profesores de investigación ICREA Pau Gorostiza (IBEC-CERCA, BIST, CIBER-BBN) y Mavi Sanchez-Vives (IDIBAPS) ha sido publicado recientemente en la revista Advanced Science. Los resultados muestran que esta nueva molécula colinérgica, denominada PAI (de Phthalimide-Azo-Iper) puede controlar específica y localmente los receptores de acetilcolina, un neurotransmisor cerebral relevante en numerosos procesos como el aprendizaje, la atención o la memoria.
Control de transiciones de estados cerebrales con luz
Las transiciones entre estados cerebrales, como puede ser pasar de estar dormido a despierto, o despertar de un estado de coma, se basan en la transmisión de señales químicas y eléctricas entre grupos de neuronas involucradas en diferentes funciones. Las técnicas actuales para modular la actividad neuronal, como la estimulación magnética transcraneal o por ultrasonidos, tienen una baja precisión espacio-temporal y un bajo espectro de acción. Una técnica de alta precisión que también utiliza la luz para controlar las neuronas es la optogenética, pero depende de la manipulación genética, dificultando su utilización en seres humanos por razones de seguridad.
Ahora, los investigadores han aplicado fotofarmacología para abordar esos problemas. Para ello, usaron una nueva molécula previamente desarrollada en IBEC, PAI, que responde a la luz y permite una modulación espacio-temporal controlada de las neuronas cerebrales. Esa molécula se une y controla la actividad de los receptores colinérgicos muscarínicos, que reconocen la acetilcolina y son clave en la interacción y comunicación neuronal. Mediante el uso de este enfoque, las transiciones de estados cerebrales dependientes de inervación colinérgica pueden controlarse mediante luz usando fármacos cuyo diseño químico les hace fotosensibles.
“El control de la actividad neuronal en el cerebro es clave para realizar investigaciones tanto básicas como aplicadas, y para desarrollar técnicas seguras y precisas para llevar a cabo intervenciones cerebrales terapéuticas en neurología clínica”
Dr. Fabio Riefolo (IBEC), co-primer autor del estudio.
Cambios en los estados cerebrales
Los diferentes estados cerebrales y las transiciones entre ellos están asociados con la función cerebral. Están estrechamente vinculados a cambios en los patrones de activación cerebral, que a su vez reflejan la actividad y los parámetros de redes neuronales específicas. Así, la manipulación de las neuronas con precisión espacio-temporal es fundamental para determinar la relación entre los estados cerebrales y el comportamiento y para estudiar la influencia de los circuitos neuronales en comportamientos específicos. Además, el PAI es farmacológicamente específico para un subtipo de receptor muscarínico, el M2, lo que ofrece interesantes perspectivas para estudiar la farmacología de las ondas cerebrales.
Al iluminar con luz blanca el cerebro intacto tratado previamente con PAI, los investigadores pudieron modular las oscilaciones lentas espontáneas en los circuitos neuronales y manipular reversiblemente la frecuencia de oscilación del cerebro. Esta nueva herramienta de ingeniería química ha permitido inducir e investigar en detalle, de forma controlada y no invasiva, las transiciones cerebrales del sueño hacia el estado de vigilia utilizando iluminación directa.
En nuestro cerebro, la actividad electroquímica de las neuronas es impulsada por moléculas conocidas como neuromoduladores, como por ejemplo la acetilcolina (ACh), a través de su unión a receptores colinérgicos. Sin embargo, no se sabe exactamente cuál es la contribución de las diferentes células que expresan los receptores ACh en el comportamiento cerebral global. El uso de fármacos colinérgicos selectivos y fotomodulables como PAI para lograr una modulación muy precisa de la actividad cerebral, abre el camino para la realización de investigaciones neurocientíficas básicas de forma precisa y para desarrollar estimulaciones cerebrales y futuras terapias.
“El fotocontrol de los receptores endógenos y sus funciones en el sistema nervioso central, como la transición entre diferentes estados cerebrales, es un gran logro de las tecnologías de neuromodulación”.
Dra. Almudena Barbero-Castillo (IDIBAPS), co-primera autora del estudio.
Artículo de referencia:
Almudena Barbero-Castillo, Fabio Riefolo, Carlo Matera, Sara Caldas-Martínez, Pedro Mateos-Aparicio, Julia F. Weinert, Aida Garrido-Charles, Enrique Claro, Maria V. Sanchez-Vives, Pau Gorostiza. Control of Brain State Transitions with a Photoswitchable Muscarinic Agonist. (2021). Advanced Science. May 21; e2005027
Dr. F. Riefolo, Dr. C. Matera, Dr. A. Garrido-Charles, Prof. P. Gorostiza son miembros del Centro de Redes de Investigación Biomédica en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
