El cáncer es una familia compleja de más de 200 enfermedades distintas notoriamente difíciles de estudiar y tratar. Esto se debe en parte a la gran cantidad de mutaciones genéticas que causan cáncer, donde cada forma de la enfermedad interrumpe los procesos celulares y moleculares de diferentes maneras. Entre ellos se encuentra el gen RAS, cuya mutación ocurre en alrededor del 30% de los cánceres humanos, y se sabe que causa la pérdida de la arquitectura fisiológica de los epitelios. Los epitelios son tejidos importantes de nuestro organismo y producen las formas más agresivas de cáncer: los carcinomas. Todavía estamos reconstruyendo cómo la activación oncogénica conduce a la pérdida de la morfología epitelial, y cada vez hay más pruebas que apuntan a que la física de los tejidos es un importante vínculo que falta.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por Vito Conte (IBEC y TU/e) ha proporcionado más información sobre cómo la física de los tejidos media la expresión de oncogenes y la pérdida de la arquitectura de los tejidos en las primeras etapas del desarrollo del tumor. “Sabíamos que el cáncer altera la física de los tejidos”, dice Conte. “Ahora estamos comprendiendo gradualmente que la física de los tejidos también retroalimenta la progresión del cáncer. Esta reciprocidad abre nuevas vías para fortalecer las terapias actuales o incluso para diseñar nuevas, como en el caso de la mecano-terapéutica”.
Comenzando con una capa de células normales
Las células del epitelio operan de manera altamente coordinada para mantener la arquitectura y la morfología que el tejido requiere para realizar su función.
La pérdida de este equilibrio y la posterior ruptura de la arquitectura de los tejidos son un sello distintivo de los tumores que comienzan en el epitelio, que representan hasta el 90% de todos los cánceres.
Conte y su equipo internacional de investigadores estudiaron cómo la física está involucrada en este proceso cuando el oncogén RAS se activa en una sola capa de células epiteliales. “Identificar cambios mecánicos a nivel celular directamente en el cuerpo humano es difícil. Entonces, nuestro principal desafío fue desarrollar una forma de hacer crecer tejido humano normal en el laboratorio y luego monitorear en tiempo real la estructura y la mecánica de los tumores en estos tejidos cuando activamos el oncogén RAS”, señala la Dra. Agata Nyga, primera autora del estudio.
Transformando el componente maligno de 2D a 3D
Los investigadores cultivaron capas 2D de células epiteliales en el laboratorio y activaron el oncogén RAS en muestras seleccionadas. En solo 24 horas, la activación oncogénica indujo inestabilidad estructural y mecánica en los tejidos al desequilibrar las fuerzas intercelulares altamente controladas que dan a los epitelios su función de barrera. En menos de 48 horas, los tejidos dónde RAS estaba activado se habían transformado en una masa 3D, indicativo del inicio del crecimiento tumoral.
Por otro lado, las muestras de epitelios no transformados mantuvieron su estructura en 2D en forma de capa, como el control. Una inspección más cercana de las muestras con el oncogén RAS activado reveló que las células se habían separado primero en dos capas discretas, que preparaban todo el tejido para contraerse y formar una masa cancerosa 3D. Los investigadores respaldaron sus hallazgos modelando los datos en una simulación por ordenador.
“Nuestro estudio mostró que el cambio de una estructura 2D a 3D está controlado por un mecanismo físico específico del tejido transformado por RAS. Esto significa que todas las células transformadas con RAS que forman el tejido deben coordinar su esfuerzo mecánico de una manera física específica para provocar el cambio morfológico. Si entendemos por qué y cómo sucede esto, es posible que los cambios físicos de este tipo puedan utilizarse como marcadores del comienzo del cáncer en el futuro, que luego podrían ser el objetivo de las mecanoterapias”, señala Conte.
“La evidencia experimental que respalda la naturaleza mecánica del cáncer se está volviendo abrumadora y el escepticismo del pasado con el que se han tratado estas ideas ha empezado a retroceder”, dice Conte. “Sin embargo, todavía tenemos trabajo por hacer para convencer completamente a la comunidad de investigadores de cáncer (y a los consejos de investigación que financian nuestra investigación) de que se necesita un enfoque más inclusivo para estudiar el cáncer: un enfoque que combine la mecánica con la bioquímica, inmunología y biología molecular».
En menos de 48 horas, los tejidos dónde el gen RAS estaba activado se habían transformado en una masa 3D, indicativo del inicio del crecimiento tumoral.
Vito Conte
Artículo de referencia:
Agata Nyga, Jose J. Muñoz, Suze Dercksen, Giulia Fornabaio, Marina Uroz, Xavier Trepat, Buzz Baum, Helen K. Matthews and Vito Conte. Oncogenic RAS instructs morphological transformation of human epithelia via differential tissue mechanics. Science Advances, 2021.
