El nuevo tratamiento, basado en nanofibras y trehalosa, un azúcar natural de las plantas, atrapa y neutraliza las proteínas tóxicas para detener la progresión de la enfermedad. Una vez atrapadas, las proteínas tóxicas ya no pueden penetrar en las neuronas y se degradan sin causar daños. El estudio, publicado en la revista Journal of the American Chemical Society ha sido desarrollado por científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la Northwestern University, en Estados Unidos.
Científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y de la Northwestern University, en Estados Unidos, han desarrollado un nuevo enfoque que combate directamente la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En estas enfermedades devastadoras, las proteínas se pliegan mal y se aglutinan en torno a las células neuronales del cerebro y la médula espinal, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. El nuevo tratamiento atrapa eficazmente las proteínas antes de que puedan agregarse en estructuras tóxicas capaces de penetrar en las neuronas. Una vez atrapadas, las proteínas se degradan sin causar daños en el organismo.
Nuestro tratamiento funciona atrapando las proteínas mal plegadas y evitando que formen agregados tóxicos en una fase temprana. Con la investigación continuada, creemos que este enfoque podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad.
Zaida Álvarez
Esta estrategia de «limpieza» se probó en neuronas humanas cultivadas en laboratorio y sometidas al estrés de proteínas causantes de enfermedades. Los resultados mostraron un aumento significativo de la supervivencia de las neuronas.
Distinguido como Elección de los Editores de la ACS, el estudio se ha publicado hoy en la revista Journal of the American Chemical Society.
«Nuestro estudio pone de relieve el apasionante potencial de los nanomateriales de ingeniería molecular para abordar el origen de las enfermedades neurodegenerativas», afirma Samuel I. Stupp, de Northwestern, uno de los autores principales de este proyecto. «En muchas de estas enfermedades, las proteínas pierden su estructura plegada funcional y se agregan para formar fibras destructivas que penetran en las neuronas y son altamente tóxicas para ellas».
«Nuestro tratamiento funciona atrapando las proteínas mal plegadas y evitando que formen agregados tóxicos en una fase temprana. Esto incluye el bloqueo de la formación de oligómeros solubles y fibras amiloides cortas, estructuras conocidas por penetrar en las neuronas y causar el mayor daño. Con la investigación continuada, creemos que este enfoque podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad.», comenta Zaida Alvarez, investigadora principal del grupo de Biomateriales para la Regeneración Neural del IBEC y una de las autoras principales de este proyecto.
Una solución recubierta de azúcar
Según la Organización Mundial de la Salud, hasta 50 millones de personas en todo el mundo podrían padecer un trastorno neurodegenerativo. La mayoría de estas enfermedades se caracterizan por la acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro, lo que conduce a la pérdida progresiva de neuronas. Aunque los tratamientos actuales ofrecen un alivio limitado, sigue existiendo una necesidad acuciante de nuevas terapias.
La ventaja de los fármacos basados en péptidos es que se degradan en nutrientes. Las moléculas de este novedoso concepto terapéutico se descomponen en lípidos, aminoácidos y azúcares inocuos. Eso significa que hay menos efectos secundarios adversos.
Samuel I. Stupp
Para afrontar este reto, los investigadores recurrieron a una clase de péptidos anfifílicos -con un extremo hidrofílico y otro hidrófobo- que contienen cadenas modificadas de aminoácidos. Los péptidos anfifílicos ya se utilizan en fármacos conocidos como la semaglutida u Ozempic. De hecho, los investigadores de Northwestern desarrollaron una molécula similar en 2012 que potenciaba la producción de insulina.
«La ventaja de los fármacos basados en péptidos es que se degradan en nutrientes», dijo Stupp. «Las moléculas de este novedoso concepto terapéutico se descomponen en lípidos, aminoácidos y azúcares inocuos. Eso significa que hay menos efectos secundarios adversos». Para desarrollar un péptido anfifílico para tratar enfermedades neurodegenerativas, su equipo añadió un ingrediente extra: un azúcar natural llamado trehalosa.
«La trehalosa se encuentra de forma natural en plantas, hongos e insectos», explica la primera autora, Zijun Gao. «Los protege de los cambios de temperatura, sobre todo de la deshidratación y la congelación. Otros han descubierto que la trehalosa puede proteger muchas macromoléculas biológicas, incluidas las proteínas. Así que queríamos ver si podíamos usarla para estabilizar proteínas mal plegadas».
La inestabilidad es la clave
Cuando se añadieron al agua, los péptidos anfifílicos se autoensamblaron en nanofibras recubiertas de trehalosa. Sorprendentemente, la trehalosa desestabilizó las nanofibras. Aunque parezca contradictorio, esta disminución de la estabilidad tuvo un efecto beneficioso.
Por sí mismas, las nanofibras son fuertes y ordenadas, y resistentes a la reorganización de su estructura. Esto hace más difícil que otras moléculas, como las proteínas mal plegadas, se integren en las fibras. En cambio, las fibras menos estables son más dinámicas y más propensas a encontrar proteínas tóxicas e interactuar con ellas.
las molestas proteínas beta-amiloides, que habrían formado fibras amiloides, están atrapadas dentro del péptido anfifílico. Ya no pueden penetrar en las neuronas y matarlas. Es como un equipo de limpieza de proteínas mal plegadas.
Zijun Gao
«Los ensamblajes inestables de moléculas son muy reactivos», explica Stupp. «Quieren interactuar con otras moléculas y unirse a ellas. Si las nanofibras fueran estables, ignorarían alegremente todo lo que las rodea».
En busca de estabilidad, las nanofibras se unieron a las proteínas beta-amiloides, una de las principales responsables de la enfermedad de Alzheimer. Pero las nanofibras no se limitaron a impedir que las proteínas beta-amiloides se aglutinaran, sino que además las incorporaron por completo a sus propias estructuras fibrosas, atrapándolas permanentemente en filamentos estables.
«Ya no se trata de una fibra anfifílica peptídica», explica Gao. «Sino una nueva estructura híbrida que comprende tanto el péptido anfifílico como la proteína beta-amiloide. Eso significa que las molestas proteínas beta-amiloides, que habrían formado fibras amiloides, están atrapadas. Ya no pueden penetrar en las neuronas y matarlas. Es como un equipo de limpieza de proteínas mal plegadas.
«Se trata de un mecanismo novedoso para atajar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, en una fase más temprana. Las terapias actuales se basan en la producción de anticuerpos para las fibras amiloides bien formadas».
Mejorar la supervivencia de las neuronas
Para evaluar el potencial terapéutico del nuevo enfoque, los científicos realizaron pruebas de laboratorio con neuronas humanas derivadas de células madre. Los resultados mostraron que las nanofibras recubiertas de trehalosa mejoraban significativamente la supervivencia de las neuronas motoras y corticales cuando se exponían a la proteína tóxica beta-amiloide.
El novedoso método de utilizar nanofibras inestables para atrapar proteínas ofrece una vía prometedora para desarrollar terapias nuevas y eficaces contra el Alzheimer, la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Al igual que los tratamientos contra el cáncer combinan múltiples terapias -como la quimioterapia y la cirugía o la terapia hormonal y la radiación-, la nanoterapia podría ser más eficaz cuando se combina con otros tratamientos.
«Nuestra terapia podría funcionar mejor si se dirige a las enfermedades en una fase temprana, antes de que las proteínas agregadas entren en las células», explica Álvarez. «Pero es difícil diagnosticar estas enfermedades en fases tempranas. Por tanto, podría combinarse con terapias dirigidas a síntomas de la enfermedad en fases posteriores. Entonces, podría ser un doble golpe».
Pionero de la medicina regenerativa, Stupp es catedrático del Consejo de Administración de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Química, Medicina e Ingeniería Biomédica en la Northwestern, donde es profesor en la Escuela de Ingeniería McCormick, la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg y la Facultad de Medicina Feinberg. También es el director fundador del Centro de Nanomedicina Regenerativa (CRN). Zijun Gao, doctoranda en el laboratorio de Stupp, es la primera autora del artículo.
Los grupos de Stupp y Álvarez han dirigido el desarrollo, la caracterización y la validación de los nuevos materiales terapéuticos. Zaida, coautora del artículo -investigadora principal del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y actualmente investigadora visitante en el CRN- dirigió las pruebas de las terapias en modelos de neuronas humanas in vitro.
El estudio, «Supramolecular copolymerization of glycopeptide amphiphiles and amyloid peptides improves neuron survival», ha contado con el apoyo del Centro de Nanomedicina Regenerativa, el Instituto de Química de los Procesos de la Vida, el Ministerio de Ciencia español, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de la Salud y la NextGenerationEU de la Unión Europea.
Artículo de referencia:
Zijun Gao, Ruomeng Qiu, Dhwanit R. Dave, Palash Chandravanshi, Gisele P. Soares, Cara S. Smith, J. Alberto Ortega, Liam C. Palmer, Zaida Álvarez, and Samuel I. Stupp. Supramolecular Copolymerization of Glycopeptide Amphiphiles and Amyloid Peptides Improves Neuron Survival. Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c00105